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全球聚异丁烯的现状及未来
全球聚异丁烯的现状及未来
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一　聚异丁烯的原料及生产
聚异丁烯是异丁烯(2-甲基丙烯)的均聚物和共聚物产品的总称。液相催化裂化和催化重整生产汽油或石脑油裂解生产乙烯单体会产生碳四副产品，异丁烯便来自于此。
在除去碳四副产品中的丁二烯后，其主要成分是丁烯、丁烷和异丁烯的混合物，用硫酸抽提，然后将提取物送入换热器加热，使反应逆转，把硫酸分离，便可得到高纯度的异丁烯。
高纯度异丁烯用于丁基橡胶、烷基化和某些异丁烯聚合物领域，纯度不高的材料则应用于其它领域。这些材料通常含有少量1-丁烯和2-丁烯，而且在用于制备异丁烯聚合物时可能会被称作聚丁烯。生产汽油的液相催化裂化和催化重整及生产乙烯的石脑油裂解工艺的广泛应用使异丁烯供应经常过剩。
有两种聚合物商品常被称为聚异丁烯。一种是丁基橡胶&&异丁烯和1-3%的异戊二烯的共聚物。约有半数的丁基橡胶被加工成卤丁橡胶后拓宽了交联的选择范围。这类材料因气密性好而广泛应用于轮胎和其它充气领域。丁基橡胶曾经是异丁烯的最主要需求流向，但实心轮胎的发展降低了该领域的需求。目前全球的丁基橡胶总产能为约61万吨，其中拜耳和巴斯夫占据了80%以上的产能。丁基橡胶与聚异丁烯在胶粘剂、密封剂、填料等方面的应用
有竞争关系。
另一类聚异丁烯商品是分子量在350到一千万之间的均聚物。一般来说，聚异丁烯分为低分子聚异丁烯、中分子聚异丁烯和高分子聚异丁烯。分子量在350到3500之间的材料称低分子量聚异丁烯，分子量在一万到十万之间为中分子量产品，分子量在十万至一千万之间的为高分子量产品。分子量在三万以下的产品通常呈液态，分子量较高的材料则呈固态。只有部分生产商生产全系列分子量产品，大多数生产商只生产低分子量聚异丁烯。
聚异丁烯均聚产品是在5-50℃的温度范围内，由三氯化铝或三氟化硼催化异丁烯在烃类或卤化溶剂中聚合而成。所采用的异丁烯的纯度通常取决于所生产的聚异丁烯的类型。
当使用三氯化铝作催化剂时，反应生成的异丁烯分子末端的双键会有很多类型。其中大多数是三元取代双键，其次是四元取代双键，二元取代双键最少。各种类型取代双键所占的比例取决于催化剂的性能，反应温度和反应周期。反应周期越长越容易生成化学稳定性较好的四元和三元取代双键。&&
使用三氟化硼作催化剂需要高纯度的异丁烯原料，生成产品中的二元取代双键比例高达75&85％，三元取代双键次之，四元取代双键最少。此类聚异丁烯产品被某些生产商称为高活性聚异丁烯(hr&pib)或高纯度聚异丁烯(hp&pib)。高活性聚异丁烯在很多应用领域作用突出，可用作生产多种衍生物的中间体。
二　聚异丁烯的应用
不同厂家的聚异丁烯不能直接互换使用。碳四原料来源和生产工艺的差异使得各厂商产品具有不同的粘度等级，闪点和分子量，不同粘度等级范围的产品用途也不相同。
一）润滑油、润滑油及燃料油添加剂
润滑油、润滑油添加剂、汽柴油添加剂占据了聚异丁烯75-80％的终端市场份额。而清净剂和分散剂又占据了润滑油添加剂业务量的35-40％。大部分分散剂产品是以聚异丁烯或其丁二酰亚胺及其它化学衍生物为主要成分。
1、& 润滑油及燃料油清净剂
聚异丁烯二元取代双键与马来酸酐加热至150-250℃可反应生成聚异丁烯丁二酸酐(pibsa)。当马来酸酐过量时，pibsa末端的双键会与马来酸酐分子反应生成聚异丁烯二丁二酸酐。
聚异丁烯丁二酸酐与三乙撑三胺等多胺反应可生成聚异丁烯聚丁二酰亚胺&&一种可用作发动机油无灰分散剂或燃油清净剂的化合物。发动机油无灰分散剂活性基团含量很高，卤素含量低，热氧化稳定性能优异，能在所有类型发动机中长期发挥卓越性能，从而延长换油周期。
聚异丁烯丁二酸酐和季戊四醇或三羟甲基丙烷等多元醇反应生成的聚异丁烯丁二酸酯也可用作分散剂，二元取代双键基团含量高的聚异丁烯与苯酚反应生成的聚异丁烯苯酚是另一种分散剂。
由聚异丁烯制成的乘用车和重负荷机油清净剂可为发动机提供腐蚀保护。清净剂用于汽油和柴油燃料中则可以保持喷射系统清洁。
2、润滑油增稠剂
润滑油中加入聚异丁烯增稠剂可增加润滑性，控制积垢，减少排烟，防止排气系统阻塞，增强抗磨保护。齿轮油，二冲程机油，金属加工液和润滑脂配方中添加的聚异丁烯可以调节粘度，改善低温性能，增强粘附性并有助于清净燃烧。
二冲程汽油发动机主要应用于小型摩托车，机动脚踏两用车，踏板车和链锯，舷外马达等设备。此类发动机润滑油可能用10-40％比重的聚异丁烯作为基本成分，或者用10-20%比重的聚异丁烯直接代替光亮油。在小发动机油里面，聚异丁烯由于具有比光亮油好得多的清净性，能够更好的保护发动机，排放更加环保。
全球范围内28％的光亮油用于生产齿轮油，13%用于制造重负荷柴油机油，12%用于乘用车机油，11%用于工艺油，9%用于润滑脂，8%用于船用油，7%用于液压油，12%用于其它领域。北美和欧洲的i类油产能持续缩减导致光亮油供应越来越紧张。预计到2015年全球的光亮油供给会减少10%，年间，全球光亮油年供应能力共损失了408800吨。目前全球每年的光亮油需求为330万吨，供给每年减少10%意味着20年后年供给能力将损失740950吨。预计光亮油供应短缺会严重影响车辆和工业齿轮油，单级机油和船用油市场。
可替代润滑油配方中的光亮油是聚异丁烯的一大亮点。聚异丁烯替代光亮油不是简单的决策经济，而是光亮油、溶剂精制中性油与聚异丁烯价格的平衡行为。2006年新加坡每吨光亮油约一千美元，每吨聚异丁烯约一千五百美元，而去年底每吨溶剂精制中性油约九百美元。光亮油和溶剂精制中性油的价差越大，聚异丁烯替代光亮油的可能就越大。由于要达到同样效能所需聚异丁烯的体积比光亮油少，因而需要补加溶剂中和油保持润滑油体积一致。光亮油和溶剂中和油的价差增大使2006年出现了换用聚异丁烯提高成本效率的时期。
二）工业用途
聚异丁烯的第二大用途是用于胶粘剂，填料和密封剂配方中。其用量约占全球总消费量的13-15％。聚异丁烯尤其适用于对潮湿敏感和要求不溶于水的环境。通常低分子量聚异丁烯被用作增粘剂或增塑剂，而中高分子量聚异丁烯则被用来调节弹性，延伸性，内聚力和气密性。聚异丁烯产品耐老化性能比橡胶基产品好，粘性持久，可用于其他高聚物无法黏附的表面。
聚异丁烯在压敏胶粘剂(psa)，热熔胶粘剂(hma)和热熔压敏胶粘剂(hmpsa)配方中展现了持久的粘性，能与胶粘剂中的树脂，弹性体和溶剂相溶，颜色和化学反应稳定性能好。添加了聚异丁烯的胶粘剂用于纸层薄板、标签、医用绷带；纸张、薄膜、箔片和工业胶带领域。聚异丁烯可用作渗透皮肤的药片和块状硅封压敏胶粘剂配方，聚异丁烯还可用作热熔胶粘剂增粘剂、增塑剂和增湿剂。
&&& 胶粘剂最大的终端用途是在包装产品、木材加工和装配线领域。近年来全球胶粘剂发展很不平衡，亚太地区的年增长率高达7-8％，而欧洲和北美的发达国家年增长率只有1-2%。
自从2000年以来，亚太地区已成为波纹容器和折叠纸盒等纸板包装产品的最大产区，亚太地区的波纹容器出货量在以每年10.9%的速度增长，而欧洲和北美却只为1.7%和0.9%。亚太地区的高速增长主要归功于中国家用电器、手动工具、电话、电视机、dvd播放机、照相机和玩具等消费品制造的发展。中国已成为卧室和饭厅设备的主要产区，制造和出口装船包装这类设备要使用胶粘剂。
&&& 填充密封剂由载色剂，填料和色素组成，其中的载色剂可能含有弹性体、催干油、增塑剂、增湿剂、溶剂、干燥剂和催化剂。填料是诸如黏土，硅土和滑石粉等能使配方有形的材料。在密封剂中添加聚异丁烯可增强用来产生内聚力和类橡胶性能的弹性体的塑性。聚异丁烯作为主要的载色剂能使填料湿润凝固。聚异丁烯填充密封剂配方能提高粘性和耐候性，改善抗水性和氧化稳定性。聚异丁烯因为具有优异的阻隔性能和低温弹性而被用作窗户密封剂的原料聚合物。
含有聚异丁烯的胶带可防止地下或水下环境对管道的腐蚀。含有矿物油，石蜡，热塑性弹性体和低密度聚乙烯的聚异丁烯基化合物灌注到光缆中可提高电缆的抗电压击穿，防潮和自愈合性能。
高分子量聚异丁烯用于房顶薄膜中能保护建筑远离雨水和融雪。
聚异丁烯还可作为增粘剂用于聚乙烯黏附包装膜配方中。用聚异丁烯做添加剂可增强热塑性塑料和薄膜性能，降低成本。聚异丁烯可作为加工助剂和增塑剂用于聚乙烯，高压聚苯乙烯（hips），丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物（abs）和改性浇铸聚丙烯薄膜中。聚异丁烯还可作为增塑增容剂用于包括天然橡胶，丁基橡胶，聚异戊二烯，聚丁二烯和苯乙烯-丁二烯（sbr）橡胶在内的多种硫化弹性体中。聚异丁烯还可增强丁基橡胶或三元乙丙橡胶改性丁基橡胶材质的屋顶和管道包覆材料的塑性。含有热塑性嵌段共聚物的沥青质覆顶材料和胶粘剂也用聚异丁烯增强塑性，低温弹性和黏附性。
绝缘的聚异丁烯在电学领域的应用非常广泛。聚异丁烯的化学结构，低氯含量和高纯度有效的阻止了其在电应力下的氧化和气体析出。
低分子量聚异丁烯可作为给注模和挤压塑料制品着色的色素的载体。高分子量聚异丁烯则可作为水性分散体系的减阻剂改善管道中原油和其他烃类产品的流动性。
三　聚异丁烯行业现状与未来展望
2007年初全球的聚异丁烯产能超过一百万吨。
英力士（ineos group）低聚物公司的装置产能居行业首位，其美国印第安纳州whiting和法国lavera两座工厂的总产能为每年20万吨。然而在英力士近日宣布投资于whiting基础建设前，有限的原材料阻碍了英力士全力生产。英力士低聚物公司正在为改善原料供给进行印第安纳州whiting工厂基建升级改造。这座原来的bp工厂年产能为12万吨，2005年一群个体投资者收购了bp旗下的innovene公业务并将其更名为英力士，但bp仍然继续为这座工厂提供原料。
润英联以包括与锦州石化的合资项目&&锦州精联润滑油添加剂有限公司在内的每年17万产能紧随英力士之后。
将与中石化的合资项目&&路博润兰炼添加剂公司包括在内，路博润每年161000吨的产能位居全球第三。
巴斯夫于1931年取得聚异丁烯工艺专利，其oppanol商标产品于1937年投入商业生产。位于比利时安特卫普和德国路德维希港的两套装置每年9万吨的总产能使巴斯夫成为全球第四大聚异丁烯生产商。
路博润和润英联生产的聚异丁烯只对特定用户供应。而另一主要添加剂生产商&&雪佛龙奥伦耐美国路易斯安那州belle chasse厂的产品则同时进行专供和商业销售。
聚异丁烯在二冲程机油配方中表现出来的低烟灰性质使得摩托车成为聚异丁烯主要的市场流向。印度是全球第二大摩托车生产国。2005年四月到2006年三月之间，印度共生产了970万辆车，其中79%是摩托车。印度摩托车市场的快速增长必将推动聚异丁烯需求的上扬。
尽管亚洲聚异丁烯终端市场需求每年8-10％的增长速度为全球最高，但亚洲地区不到２０万吨的产能却低于北美的405000吨和欧洲的399000吨。
06年聚异丁烯市场供应非常紧张，工厂大规模停产检修，生产商们无法及时向新客户供货。
生产商们已开始扩充产能，几个扩能项目将在今后三年内上马。
年间，中国的产能将达到85000吨。中国石油吉林化工集团公司去年12月已将其吉林精细化工厂产能扩充到每年24500吨。该公司声称会在2008年之前再扩能25000吨。
中石化与巴斯夫的合资工厂&&扬子巴斯夫有限公司正在南京新建年产能六万吨的聚异丁烯衍生物项目。但巴斯夫方面未透露该项目的未来产能。
韩国大林也在去年12月将丽川的聚异丁烯产能从每年55000吨扩充到65000吨。
在美国，位于休斯敦的得克萨斯石化公司目前每年65000吨的产能将在2008年之前增加一倍。
欧洲只有巴斯夫的德国路德维希港装置扩能，该装置的中分子量聚异丁烯产能将在2007年中期之前达到每年18000吨。
在经历了多年的停滞后，以亚洲为代表的添加剂行业似乎又开始了发展。添加剂行业整合使聚异丁烯生产商们在年间共关停了20到25万吨的装置。现在这些关停的装置正在重启。年间，聚异丁烯产能将约新增156000吨，聚异丁烯供应紧张的局面有望缓解。
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访问统计：2792页次C4炸药和TNT炸药有什么不同
C4炸药和TNT炸药有什么不同
C4塑胶炸药是美国陆军部在1961年研究开发的；其外观像橡皮泥或生面团，具有良好的可塑性和稠度。特点：密度高，防水性能好，便于伪装携带，容易捏成所需形状。很适合特种作战需要。 特性： 当密度为1.59g/cm3时，C4爆速可达8040m/s。在77度贮存时不渗油在-54至77度时保持可塑性。 C4炸药的组成（质量比）为：黑索今（RDX）91%、聚异丁烯2.1%、葵二酸二辛酯5.3%、马达油（15#变压器油）1.6%。 原料：RDX91g、聚异丁烯2.1g、葵二酸二辛酯5.3g、马达油（15#变压器油）1.6g、明胶0.04g、苯70ml、氯仿30ml。 仪器：电动搅拌器一台、不锈钢平板6页浆、600ml、200ml烧杯各一个。水泵、水浴、自动恒温装置。玻璃真空蒸馏仪器一套。 制备过程： 1、粘结剂的溶解：在200ml烧杯中加入苯70ml、氯仿30ml。再加入聚异丁烯2.1g、葵二酸二辛酯5.3g、马达油（15#变压器油）1.6g。室温待其完全溶解需20小时。完全溶解后得到混合溶液。 2、混合造粒：安装蒸馏装置，要保证能达到一定的真空度。向600ml高形烧杯中加入91gRDX和0.04g明胶。控制温度为55度左右。开动搅拌（50~60r/min)，保温15分钟，使RDX均匀分散。 开动水泵抽气，在真空（40mm汞柱，约5.33X10.4帕）和搅拌条件下一次加入混合溶液，并升温至70-75度（不可超过80度！）保温搅拌40分钟，使原料之间充分混合，并瞬间成粒。 在真空搅拌条件下，在80度以下进行减压蒸馏，驱出溶剂。约40分钟蒸完，停止加热，待其降温至35度以下出料。 3、后期处理：将混合物用150ml水洗三次。用沙芯漏斗抽滤，抽干后在60度水浴烘箱中烘8h即得成品。 C4塑胶炸药的威力大约是TNT(三硝基甲苯）的1.3－1.5倍。TNT就是三硝基甲苯，很好做
（3）在石蜡和其改型产品（微晶形腊[Micro-crystalline wax]）在石油蜡中,有时要加入聚异丁烯以改善蜡的韧性和粘附性。聚异丁烯和石蜡或微晶形腊混合后，就会在拉力强度方面增加抗拉性并在低温和潮湿情况下改进产品的脆度，尤其用于冷冻食品的包装，其具有高柔软性和抗酸性。（4）防水材料方面可制成弹性无胎防水卷材、防水薄膜、防水涂料、涂膜材料、以及油膏、胶 泥、止水带等密封材料。这些制品具有拉伸强度高、弹性及延伸率大、粘结性、 抗水性和耐候性好等特点,可以冷用,使用年限较长。还可用于复合式衬砌(分内外两层先后施作的隧道衬砌)两层衬砌中间的防水层。一、概况聚异丁烯（简称PIB）是一种无色、无味、无毒的粘稠或半固体物质，具有良好的耐热、耐氧化、耐臭氧、耐化学品及耐侯、耐紫外线、耐酸、耐碱性能，其体积电阻率高，膨胀系数小，不含电介质有害物质，电绝缘性优良，裂解无残炭等特点，广泛应用于电绝缘材料、润滑油添加剂、石油添加剂、粘合剂、口香糖添加剂以及其它高分子聚合物的共混改质等领域，开发利用前景十分广阔。二、生产状况我国最早PIB生产厂家只有兰化公司添加剂厂、锦州石化公司和大庆石化化纤厂。生产的产品主要用来生产粘度指数改进剂和聚异丁烯丁二酰亚胺无灰分散剂。用于粘度指数改进剂的聚异丁烯产品 ...有表面活性，表面张力为（42～56）(10-5N；3．合成高分子囊材作囊材用的合成高分子材料有生物；聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物可降解合成高；三、微囊的制备；微囊的制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化；（一）物理化学法；本法在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新；图16-9相分离微囊化步骤示意图；相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一
有表面活性，表面张力为（42～56）(10- 5 N/cm。
3．合成高分子囊材
作囊材用的合成高分子材料有生物不降解的和生物可降解的两类。生物不降解、且不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。生物不降解、但在一定pH条件下可溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。近年来，生物可降解的材料得到了广泛的应用，如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇嵌断共聚物（PLA-PEG）、ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物等，其特点是无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。
聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物可降解合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸（lactic acid）和羟基乙酸（glycolic acid）。乳酸缩合得到的聚酯用PLA表示，由羟基乙酸缩合得到的聚酯用PGA表示，由乳酸与羟基乙酸直接缩合得到的聚酯也可叫丙交酯乙交酯共聚物，用PLGA表示。聚合比例不同、分子量不同，可获得不同的降解速度。这些聚合物都表现出一定的降解融蚀的特性。降解是聚合物断键，分子量减小，直至成为单体；融蚀是指分解的小分子脱离了聚合物。聚乳酸（PLA）的Mav =1万～40万范围时，降解时间为2～12个月，其中Mav=9万的熔点为60℃，在体内6个月降解。消旋丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）中各成分比例不同，降解速度不同，若丙交酯：乙交酯＝75：25的共聚物在体内1个月可降解；比例为85：15的为囊材，在体内3个月可降解。FDA批准的体内可降解材料有PLA和PLGA，而且有产品上市。
三、微囊的制备
微囊的制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。根据药物、囊材的性质和微囊的粒径、释放要求以及靶向性要求，选择不同的制备方法。
（一）物理化学法
本法在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法（phase separation）。其微囊化步骤大体可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步，见图16-9。
图16-9 相分离微囊化步骤示意图
相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一，它所用设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化。相分离法分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。
1．单凝聚法（simple coacervation）
是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法，在相分离法中较常用的一种方法。
（1）基本原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入凝聚剂（可以是强亲水性电解质硫酸钠水溶液，或强亲水性的非电解质如乙醇），由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。这种凝聚是可逆的，一旦解除凝聚的条件（如加水稀释），就可发生解凝聚，凝聚囊很快消失。这种可逆性在制备过程中可加以利用，经过几次凝聚与解凝聚，直到凝聚囊形成满意的形状为止（可用显微镜观察）。最后再采取措施加以交联，使之成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。
（2）工艺：如以明胶为囊材的左炔诺孕酮-雌二醇微囊，将左炔诺孕酮与雌二醇混匀，加到明胶溶液中混悬均匀，加入硫酸钠溶液（凝聚剂），形成微囊，再加入稀释液，即Na2SO4溶液，其浓度由凝聚囊系统中已有的Na2SO4浓度（如为a％）加1.5％（即(a+1.5)％），稀释液体积为凝聚囊系统总体积的3倍，稀释液温度为15℃。所用稀释液浓度过高或过低，可使凝聚囊粘连成团或溶解。得粒径在10～40(m的微囊占总重量95％以上，平均体积径为20.7(m。
（3）成囊条件：
1）凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图来寻找该系统中产生凝聚的组成范围。如明胶-水-硫酸钠系统的单凝聚三元相图，见图16-10。
明胶-水-硫酸钠的三元相图
2）明胶溶液的浓度与温度：增加明胶的浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝，同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某温度则不能胶凝，浓度愈高的可胶凝的温度上限愈高。如5％明胶溶液在18℃以下才胶凝，而15％明胶可在23℃以下胶凝。通常明胶应在37℃以上凝聚成凝聚囊，然后在较低温度下粘度增大而胶凝。明胶单凝聚成囊时的温度在40、45、50、55、60℃时其产率、粒径大小和分布均不相同。如50℃时产率为63％，其中65％以上的微囊粒径为5.5(m，而40℃和45℃时的产率分别为74％和95％，
但粒径为5.5(m的微囊分别只有37.4％和33％，而55℃和60℃时产率分别为72％和58％，且多数微囊的粒径小于2(m。又如CAP单凝聚时，用Na2SO4作凝聚剂，成囊后凝聚相与水相的界面张力较大，囊形不好，需升高温度且加入水以降低界面张力，才能改善囊形。
3）药物及凝聚相的性质：单凝聚法在水中成囊，因此要求药物难溶于水，但也不能过分疏水，否则仅形成不含药物的空囊。成囊时系统含有互不溶解的药物、凝聚相和水三相。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。可由界面张力加以说明。
平衡时微囊囊心物界面上几种界面张力(的关系见图16-11，并用下式表示：
(CL＝ (CN ＋ (LN cosθ
式中，脚标C―囊心药物；L―溶液；N―凝聚相。
图16-11 囊心物界面上几种界面张力的关系图
凝聚相完全铺展在药物界面上的条件是：接触角θ＝0°,或(CL≥(CN＋(LN。实际上，只要凝聚相与药物具有一定的亲和力，即使90°＞θ＞0°，凝聚相也会在药物表面上润湿、铺展。当药物表面粗糙并升高温度时，由于界面能大而凝聚相粘度降低，被凝聚相润湿的药物表面上θ角会进一步降低，可促进凝聚囊的形成。 如果作为囊心物的药物过分亲水则易被水包裹，只存在于水相中而不能混悬于凝聚相中成囊，如淀粉或硅胶作囊心物都因过分亲水而不能成囊。如药物过分疏水，因凝聚相中含大量的水，使药物既不能混悬于水相中，又不能混悬于凝聚相中，也不能成囊。如双炔失碳酯，加入脂肪酸山梨坦20可增大双炔失碳酯的亲水性，就可以成囊。
4）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性。如用A型明胶制备微囊时，可滴加少许醋酸使溶液的pH值在3.2～3.8之间，能得到更小的球形囊，因为这时明胶分子中有较多的-NH3+离子，可吸附较多的水分子，降低凝聚囊-水间的界面张力。凝聚囊的流动性好，使凝聚囊易于分散呈小球形。若调节溶液的pH值至碱性则不能成囊，因接近等电点（pH8.5），有大量粘稠块状物析出。B型明胶则不调pH值也能成囊。
5）交联固化： 欲制得不变形的微囊，必须加入交联剂固化，同时还要求微囊间的粘连愈少愈好。常用甲醛作交联剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联而固化。交联的程度受甲醛的浓度、反应时间、介质的pH值等因素的影响，交联的最佳pH值是8～9。若交联不足则微囊易粘连；若交联过度，所得明胶微囊脆性太大。其交联反应式如下：
R-NH2+HCHO+NH2-R'――→R-NH-CH2-NH-R'+H2O
若药物在碱性环境中不稳定，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介质中使明胶交联固化。戊二醛对明胶的交联作用可采用席夫氏反应（Schiff’s reaction）表示：
RNH2+OHC-(CH2)3-CHO+H2NR'――→RN=CH-(CH2)3-CH=NR'+2H2O
戊二醛在水溶液中常以聚合物的形式存在，如二聚体、多聚体等，多聚体还可以形成环状。
（4）成囊的影响因素：
1）凝聚剂的种类和pH值：常用凝聚剂有各种醇类和电解质。用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为枸橼酸&酒石酸&硫酸&醋酸&氯化物&硝酸&溴化物&碘化物；阳离子也有胶凝作用，其电荷数愈高胶凝作用愈强。用分子量分别为3万、4万、5万及6万的A型明胶，配成5％溶液，调pH值分别达到2、4、6、8、10及12时，各加入一定量药物，在搅拌下分别加入不同的凝聚剂，倒入冰水中胶凝，静置、分离，用冷异丙醇洗后，用10％甲醛的异丙醇溶液交联并脱水，再真空干燥，即得含药的粉末状微囊。如用甲醇作凝聚剂，分子量M=3万(5万的明胶在pH值6(8能凝聚成囊；用乙醇作凝聚剂，明胶M=3万的在pH值6~10，M=4万~5万的在pH值6~8，M=6万的在pH值 8时均可成囊；而用硫酸钠作凝聚剂，M=3万(6万的明胶，在pH值2(12均能凝聚成囊。总之，明胶的分子量不同，使用的凝胶剂不同，其成囊pH值也不同。
2）药物的性质：药物与明胶要有亲和力，吸附明胶的量要达到一定程度才能包裹成囊。
3）增塑剂的影响：为了使制得的明胶微囊具有良好的可塑性，不粘连、分散性好，常加入增塑剂，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等。Nikolayey等研究表明，在单凝聚法制备明胶微囊时加入增塑剂，可减少微囊聚集、降低囊壁厚度，且加入增塑剂的量同释药半衰期t1/2之间呈负相关。
2．复凝聚法（complex coacervation）
系使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。
可作复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。
现以明胶与阿拉伯胶为例，说明复凝聚法的基本原理。将溶液pH值调至明胶的等电点以下使之带正电（pH 4.0～4.5时明胶带的正电荷多），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加入甲醛交联固化，洗去甲醛，即得。如氯贝丁酯复凝聚微囊。
如用明胶及阿拉伯胶为材料，水、明胶、阿拉伯胶三者的组成与凝聚现象的关系，可由图16-12三元相图说明。图中K为复凝聚区，即可形成微囊的低浓度
图16-12 明胶、阿拉伯胶、水的三元相图
明胶和阿拉伯胶混合溶液；P为曲线以下两相分离区，两胶溶液不能混溶亦不能形成微囊；H为曲线以上两胶溶液可混溶形成均相的溶液区。A点代表10％明胶、10％阿拉伯胶和80％水的混合液，必须加水稀释，沿A→B虚线进入凝聚区K才能发生凝聚。
相图说明，明胶同阿拉伯胶发生复凝聚时，除pH值外，浓度也是重要条件。
复凝聚法及单凝聚法对固态或液态的难溶性药物均能得到满意的微囊。但药物表面都必须为囊材凝聚相所润湿，从而使药物混悬或乳化于该凝聚相中，才能随凝聚相分散而成囊。因此可根据药物性质适当加入润湿剂。此外还应使凝聚相保持一定的流动性，如控制温度或加水稀释等，这是保证囊形良好的必要条件。
3．溶剂-非溶剂法（solvent-nonsolvent）
是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。常用囊材的溶剂和非溶剂的组合见表16-5。使用疏水囊材，要用有机溶剂溶解，疏水性药物可与囊材溶液混合，亲水性药物不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。然后加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度而从溶液中分离，除去有机溶剂即得。如促肝细胞生长素微囊平均粒径12.7(m，载药量29.7％，药物的包封产率达95.7％。
表16-5 常用囊材的溶剂与非溶剂
乙基纤维素
四氯化碳（或苯）
苄基纤维素
醋酸纤维素丁酯
四氢呋喃（或环己烷）
水（或乙二醇）
聚醋酸乙烯酯
苯乙烯马来酸共聚物
4．改变温度法
本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。EC作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。使用聚异丁烯（PIB，Mav=3.8(105）作稳定剂可减少微囊间的粘连。用PIB与EC、环己烷组成的三元系统，在80℃溶解成均匀溶液，缓慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。
以改变温度法用EC将维生素C微囊化时使用了几种分散剂（浓度均为3％），防止粘连的效率依次是：丁基橡胶&PIB&&聚乙烯&&空白（不加分散剂）；而释放速率的顺序依次是：PIB&聚乙烯&空白&&丁基橡胶。PIB的最佳用量随其Mav不同而有所不同。当Mav＝3.8(105或6(105时，最佳用量范围分别为4.7％～7％或3％；当Mav＝(2～4) (105时，用3％改善囊膜，且可缓释。当PIB的Mav大时，形成的微囊粒径很小，呈不粘连的球状实体（即微球）。
5．液中干燥法
从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法（in-liquid drying），亦称为乳化-溶剂挥发法。
液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程（两液相之间）和溶剂蒸发过程（液相和气相之间）。按操作可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。前二者应用于O/W型、W/O型及O/O型（如
乙腈/液状石蜡、丙酮/液状石蜡等）乳状液，复乳法应用于W/O/W型或O/W/O型复乳。它们都要先制备囊材的溶液，乳化后囊材溶液存在于分散相中，与连续相不混溶，但囊材溶剂对连续相应有一定的溶解度，否则萃取过程无法实现。连续干燥法及间歇干燥法中，如所用的囊材溶剂能溶解药物，则可制得微球，否则是微囊。复乳法制得的通常是微囊。
采用连续干燥法制备微囊时，如囊材的溶剂与水不相混溶，多用水作连续相，加入亲水性乳化剂（如极性的多元醇），制成O/W型乳状液；亦可用高沸点的非极性液体，如液状石蜡作连续相，制成O/O型乳状液。如囊材的溶剂能与水混溶，则连续相可用液状石蜡，加入油溶性乳化剂（如脂肪酸山梨坦80或85），制成W/O型乳状液。根据以上连续相的不同，又分别称为水中干燥法及油中干燥法。
如布洛芬既可采用水中干燥法，亦可采用油中干燥法制备微囊。水中干燥法微囊化的操作：将EC溶于CH2Cl2中，加入过100目筛的布洛芬粉末，在30(C水浴中250r/min搅拌20min，在搅拌下加至含0.5%表面活性剂的100ml蒸馏水中，水温由30(C逐步升高到40(C，230r/min搅拌3h，过滤，用50ml蒸馏水洗涤3次，室温干燥24h，即得粉末状微囊。油中干燥法微囊化的操作：将Eudragit RS溶于丙酮中，加入过100目筛的布洛芬粉末，在10(C水浴中250r/min搅拌20min，搅拌下加到200ml同温液状石蜡中，水浴温度由10(C逐步升高到35(C，190r/min搅拌4h，过滤，用正己烷洗涤3次，减压干燥即得粉末状微囊。
用O/W型乳状液的连续干燥法所得微囊表面常含药物微晶体。但如果控制干燥速率，使初步干燥的微囊迅速萃取形成硬膜后再继续干燥，即可得满意的微囊，称间歇干燥法。
连续干燥法或间歇干燥法如用水作连续相，不宜制作水溶性药物的微囊，因其中的药物易进入水相而降低包封产率和载药量，此时可用O/O型乳状液。
复乳法中常用的是W/O/W型复乳法。以阿拉伯胶和EC为囊材制备微囊时，可将阿拉伯胶水溶液分散在含EC的乙酸乙酯有机相中形成W/O型乳状液；阿拉伯胶与EC在分散相和连续相的界面分别形成两层吸附膜, 乳状液进一步与阿拉伯胶溶液乳化，形成W/O/W型复乳；此时出现新的水/油界面，阿拉伯胶与EC再一次形成两层吸附膜。透析除去内、外EC膜中的乙酸乙酯有机溶剂，过滤，得内外层都是阿拉伯胶膜、中间是EC膜的具有三层膜的微囊，其粒径在50(m以下。
（二）物理机械法
本法是将固态或液态药物在气相中进行微囊化的方法，需要一定设备条件。
1．喷雾干燥法（spray drying）
可用于固态或液态药物的微囊化，粒径范围通常为5～600(m。工艺是先将囊心物分散在囊材的溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥即得微囊。如囊心物不溶于囊材溶液，可得到微囊，如降肺动脉高压的汉防己甲素微囊；如能溶解，则得微球。溶解囊材的溶剂可以是水，也可以是有机溶剂，以水作溶剂更易达到环保要求，降低成本。喷雾干燥原理及设备参见第四章有关内容。
喷雾干燥法的工艺影响因素包括混合液的粘度、均匀性、药物及囊材的浓度、喷雾的速率、喷雾方法及干燥速率等。囊心物所占的比例不能太大以保证被囊膜包裹，如囊心物为液态，其在微囊中含量一般不超过30％。
微囊的干燥过程中注意静电引起的粘连，囊材中加入聚乙二醇作抗粘剂，可降低微囊带电而减少粘连。处方中使用水或水溶液，或采用连续喷雾工艺，均可减少微囊带电而避免粘连；当包裹小粒径的囊心物时，在囊材溶液中加入抗粘剂，可减少微囊粘连。常用的抗粘剂见表16-6。二氧化硅、滑石粉及硬脂酸镁等亦可以粉状加在微囊成品中，以减少贮存时的粘连，或在压片及装空心胶囊时改善微囊的流动性。
包囊时使用的抗粘剂及其常用量
囊材溶液中的质量分数/%
微囊成品中质量分数/%
单硬脂酸甘油酯
制备磁共振成像造影剂钆喷葡胺（Gadopentetate dimeglumine）的EC微囊时，采用多层（5层）喷雾
包衣法，成品粒径126(m。
2．喷雾凝结法（spray congealing）
将囊心物分散于熔融的囊材中，喷于冷气流中凝聚而成囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，在室温均为固体，而在较高温下能熔融。如以美西律盐酸盐（mexiletine hydrochloride）为囊心物，用硬脂酸和EC为复合囊材，以34.31～68.62kPa的压缩空气通过喷雾凝结法成囊，粒径为8～100(m。
3．空气悬浮法（air suspension）
亦称流化床包衣法（fluidized bed coating），系利用垂直强气流使囊心物悬浮在气流中，将囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而成微囊。本法所得的微囊粒径一般在35～5000(m范围。囊材可以是多聚糖、明胶、树脂、蜡、纤维素衍生物及合成聚合物。在悬浮成囊的过程中，药物虽已微粉化，但在流化床包衣过程中可能会粘结，因此可加入第三种成分如滑石粉或硬脂酸镁，先与微粉化药物粘结成一个单位，然后再通过流化床包衣，可减少微粉化药物的粘结。设备装置基本上与小丸悬浮包衣装置相同。
4．多孔离心法（multiorifice-centrifugal process）
利用圆筒的高速旋转使囊心物产生离心力，另使囊材溶液形成液态膜，囊心物高速穿过液态膜形成微囊，再经过不同方法加以固化（用非溶剂、凝结或挥去溶剂等），即得微囊。
5. 锅包衣法（pan coating）
系利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物上挥干溶剂形成微囊，导入包衣锅的热气流可加速溶剂挥发。
上述几种物理机械法均可用于水溶性和脂溶性的、固态或液态药物的微囊化，其中以喷雾干燥法最常用。通常，采用物理机械法时囊心物有一定损失且微囊有粘连，但囊心物损失在5％左右、粘连在10％左右，生产中都认为是合理的。
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（三）化学法
化学法系指利用溶液中的单体或高分子通过聚合反应或缩合反应生成囊膜而制成微囊的方法。本法的特点是不加凝聚剂，先制成W/O型乳状液，再利用化学反应交联固化。
1．界面缩聚法（interface polycondensation）
亦称界面聚合法，是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。例如，水相中含有1,6-己二胺和碱，有机相中含对苯二甲酰氯的环己烷、氯仿溶液，将上述两相混合搅拌，在水滴界面上发生缩聚反应，生成聚酰胺，反应式如下：
nH2N(CH2)6NH2+nClCOC6H4COCl(Cl[COC6H4CONH(CH2)6NH]nH+2nHCl
Na2B4O7+HCl+7H2O(4H3BO3+NaCl+NaOH+H2O
由于缩聚反应的速率超过1,6-己二胺向有机相扩散的速率，故反应生成的聚酰胺几乎完全沉积于乳滴界面成为囊材。如门冬酰胺酶微囊的制备：取门冬酰胺酶10mg及门冬酸50mg，溶于1 ml人体O型血红蛋白液和1.5ml、pH8.4硼酸钠缓冲溶液中，加1 ml 1,6-己二胺的硼酸钠溶液，置于反应瓶中，再加20ml混合试剂（由环己烷150ml、氯仿30ml、脂肪酸山梨坦85 0.9 ml混匀组成），置4℃水浴中3000r/min搅拌1min，加对苯二甲酰氯15ml，继续搅拌5min，最后加30ml混合溶剂，再继续搅拌0.5min，显微镜下观察微囊，如已形成，立即将此囊液转入离心管中，1000r/min离心1min，弃去上清液，加25ml分散液（12.5ml 聚山梨酯 20加12.5ml蒸馏水），搅拌3min，加50ml蒸馏水，继续搅拌1 min，再倾去上清液，将微囊混悬于生理盐水中，4℃保存。微囊平均粒径为20(m。
淀粉衍生物（如羟乙基淀粉HES或羧甲基淀粉CMS）用邻苯二甲酰氯发生界面交联反应亦可得微囊。方法是：将淀粉衍生物溶于含有药物（如水杨酸盐）的pH9.8缓冲溶液中，在5%(V/V)脂肪酸山梨坦-85的混合溶剂（氯仿/环己烷体积比1/4）中，乳化成W/O型乳状液，加入邻苯二甲酰氯搅拌30min进行交联，加环己烷稀释，离心。微囊用聚山梨酯-80的95%乙醇溶液、95%乙醇和水分别洗涤，即得。如在淀粉衍生物水溶液中加有蛋白质（人血清白蛋白或明胶），所得微囊可生物降解。
2．辐射交联法
该法系将明胶在乳化状态下，经γ射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。该工艺的特点是工艺简单，不在明胶中引入其他成分。现以门冬酰胺酶明胶微囊为例，将明胶溶液与含乳化剂硬脂酸钙的液状石蜡混合搅拌，形成W/O型乳状液，通氮气除氧，用60Co源照射后，超速离心破乳，倾去液状石蜡，将所得微囊分别用乙醚、乙醇洗，真空干燥得粉末状微囊，浸吸门冬酰胺酶水溶液后，置保干器中除水，即得。
门冬酰胺是人体细胞的必需品，正常细胞能自身合成，而癌细胞则须靠宿主提供。用门冬酰胺酶将门冬酰胺水解，则癌细胞将会失去赖以生长的门冬酰胺而死亡。门冬酰胺酶常用于治疗急性淋巴细胞白血病，但酶类属于异性蛋白，可引起过敏反应，长期注射可产生抗体而失活。将其制备成微囊可以避免过敏反应和
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