欧洲神经病学联盟肌萎缩侧索硬化（ALS）临床处理指南&——特别小组修订报告（翻译）2
欧洲神经病学联盟肌萎缩侧索硬化（ALS）临床处理指南
——特别小组修订报告（翻译）2
五、神经保护性疗法/疾病修饰性治疗
&截至目前，利鲁唑是唯一一个在4个I级研究中显示出可以延缓疾病进程的药物，相关的Cochrane评述已经发布。每日口服100毫克可以提高一年生存率15个百分点，经过18个月的治疗可以大约延长3个月的生存期，存在明确的剂量效应。11个使用利鲁唑治疗的患者，仅一人可获得延迟死亡12个月。这些研究没有包括早期患者。后来，来自5个临床数据库的可追溯IV期研究显示对整体生存期都有益处（即贯穿整个疾病进程），也许可以延长6（III级）、10（IV级）、14（IV级）或者21个月（IV级），不过这种评估肯定会存在统计误差。该药是安全的，几乎没有严重的副作用，疲劳乏力这种副作用，服用利鲁唑的实验组出现的比例为26%，安慰剂对照组为13%。尽管进行性（脊）肌萎缩和原发性侧索硬化患者没有纳入利鲁唑临床实验，但病理学和基因研究显示这两者属于ALS综合征，因此也可能从利鲁唑中获益（IV级）。利鲁唑可能对于晚期ALS患者没有效果，是否应该终止、什么时候终止治疗还不太清楚。大量的其他药物已经进行了针对ALS的试验，不幸的是，结果是否定的（表6）。
表6&大部分重要的ALS对照性疗法研究摘要&&
已经完成的实验
N-乙酰半胱氨酸*
脑源性神经营养因子*
扩展型-支链氨基酸*
睫状神经营养因子*
胶质源性神经营养因子*
胰岛素样生长因子*
干扰素-贝塔-1a*
锂剂（碳酸锂）*
氧化甲基双氢睾酮*
己酮可可碱*
正在进行的II/III期临床实验（）
Arimoclomol
肉苁蓉总苷
联合疗法（塞来昔布、肌酸、米诺环素）
粒细胞集落刺激因子
R（+）pramipexole（KNS-760704）
SOD1 DNA反义寡核苷酸
牛磺熊去氧胆酸
计划或者考虑III期实验
AEOL 10150
胰岛素样生长因子-病毒性递送
NAALADase 抑制剂
利托那韦和羟基脲
血管内皮生长因子&脑室内递送
*表示该疗法（药物）未观察到疗效
注：最新的资讯显示头孢曲松、奥利索西、R（+）pramipexole（KNS-760704）试验未取得预期效果。
ALS患者应该给予利鲁唑治疗，每日两次，每次50毫克（A等）。
确诊后应该尽快启动治疗（GCPP），但应该与患者和护理人员讨论治疗的效果和潜在的副作用（GCPP）。
进行性（脊）肌萎缩、原发性侧索硬化或者遗传性痉挛性截瘫患者通常不进行利鲁唑治疗（GCPP）。
不论家庭的态度怎么样，所有具有进展性MND症状和携带SOD1基因突变的患者都应该给予利鲁唑治疗（GCPP）。
目前还没有足够的证据推荐维生素、睾酮、抗氧化剂比如辅酶Q10和银杏萃取物，静脉输注免疫球蛋白，环保菌素、干扰素、克帕松、KDI三肽、神经营养因子（包括脑源性神经营养因子、胰岛素样生长因子和美卡舍明）、头孢曲松、肌酸、加巴喷丁、米诺环素、干细胞和锂剂（碳酸锂）（GCPP）。
六、并发症的治疗
&对症治疗的目的是提高患者和护理人员的生活质量，如果症状突出且影响生活，就需要开始治疗。
&流涎（口水问题）
&流涎（口水或者唾液分泌过多）问题很普遍，可能会造成患者在社交上面临困境。阿米替林是常用药，但是没有正式的研究以证明其疗效，口服一天3次一次10毫克一般足够。0.5%或者1%的阿托品液滴每日3-4次舌下给药短期效果比较好，更适用于流涎多与口干问题交替出现的患者。胃长宁（喷雾或者静脉输入）在帕金森病患者身上有效（I级），但还没有针对ALS的研究。东莨菪碱经皮给药，每三天1.5毫克，可以减少唾液量（IV级）。年龄较大的患者可能出现频繁的膀胱控制混乱（排尿障碍）的副作用，需要在护理上更加注意。肉毒杆菌毒素（A型）方面的研究（IV级）和一个B型肉毒杆菌毒素注入唾液腺的随机试验（I级），减少了难治性患者的唾液分泌，注射的耐受性良好。但对于严重的球麻痹患者，这种方式需要谨慎，可能会增加吞咽困难，带来严重的后果。另一个选择是针对唾液腺进行放射治疗，有4个研究显示结果是令人满意的（IV级）。外科手术可能会导致一些问题，比如增加分泌物的粘稠度。
&治疗ALS流涎问题，可试用阿米替林，东莨菪碱（口服或经皮给药），或者舌下用阿托品液滴（GCPP）。
&1.对于难以治疗的流涎问题，腮腺和/或颌下腺注射肉毒素是有效的，耐受良好（B型肉毒素推荐等级B等，A型肉毒素推荐等级C等）。
&2.药物治疗失败的话可以尝试唾液腺放射治疗（GCPP）。
&3.不建议进行手术干预（GCPP）。
&支气管分泌物
&球部（延髓）损害和呼吸不充分的患者常常会有难以有效清除顽固的痰的问题，对于无创通气的ALS患者，粘液堆积是不良预后的危险因素。鼻腔、咽喉、气管、支气管和肺部气道的粘膜会产生持续浆液和粘液状的液体。稀释粘液的药物，比如呱芬那辛或者N-易咳净，贝塔-受体拮抗剂（比如美托洛尔或心得安）（IV级），和/或抗胆碱能支气管扩张剂比如异丙托铵和/或茶碱，或者甚至于速尿，可能是有用的，但是目前还没有针对ALS的对照性研究。机械式辅助咳痰设备，通过面罩模拟咳嗽过程（吸气-呼气），在非对照性临床试验中，对ALS患者有效（IV级）。
包括N-易咳净在内的粘液稀释剂，一日3次，每次200-400毫克，可能是有效的（GCPP）。
贝塔-受体拮抗剂和生理盐水雾化和/或抗胆碱能支气管扩张剂和/或黏液稀释剂和/或速尿，也许可以结合使用。如果患者还可以比较充分地咳嗽，可只用粘液稀释剂（GCPP）。
应该教授患者和家属手动-辅助咳嗽等辅助呼气动作的技巧（也可以由物理治疗师进行）（GCPP）。
机械式辅助咳痰的设备可能是有帮助的，特别是存在急性呼吸道感染时（GCPP）。
可以使用便携式家用吸痰器和加湿器（GCPP）。
&假性球（延髓）麻痹情绪不稳（强哭强笑）
&不管是否出现球部症状，至少50%的ALS患者会出现强哭强笑症状。强哭强笑与认知功能没有关联，严重的假性球（延髓）麻痹患者的病理性哭泣、发笑或者打哈欠会造成患者的社交障碍，影响患者的生活质量。最常用的治疗措施是三环类抗抑郁药和选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），在小样本的安慰剂对照实验或者病例分析中有效（IV级）。两个随机性对照实验（固定剂量的氢溴酸右美沙芬和奎尼丁药物组合）显示在改善强哭强笑、提高生活质量方面有效果（I级）。这种药物已经被美国食品及药物管理局（FDA）批准。
要告知患者和亲属强哭强笑症状并非一种额外的心理障碍，而是因为ALS对脑部的影响（GCPP）。
严重的强哭强笑问题应该进行治疗（GCPP）。抗抑郁药物比如阿米替林（特别是存在口水问题的患者），氟伏沙明和西酞普兰通常是有效的（C等）。
组合使用氢溴酸右美沙芬和奎尼丁已经被证明有效（A等）。
&& &肌肉抽筋
&肌肉抽筋可能是一个麻烦的症状，特别是在夜晚。一个四氢大麻酚的随机对照试验对于ALS患者的中到重度抽筋没有显示出效果（I级）。左乙拉西坦在一个非盲的小型试用研究中显示出效果（IV级）。奎宁硫酸盐因为安全性考虑已经被FDA禁用。但是，一个最近关于非ALS抽筋的Cochrane综述发现：与安慰剂比较，奎宁硫酸盐有效果，同时没有差异性的严重不良事件。其他疗法比如按摩、活动锻炼、热浴水疗、卡马西平、安定、苯妥英和异搏定已经被测试过，但没有针对ALS的对照性研究。
左乙拉西坦可以尝试，如果无效或者有副作用，奎宁硫酸盐（每日两次，每次200毫克）也许有效（GCPP）。
物理疗法、活动锻炼和/或水疗可能是有帮助的（GCPP）。
&痉挛&（强直）
Spasticity
&物理疗法是ALS痉挛（强直）的主要治疗手段，已经发现这是有效的（III级）。尽管现在还没有针对ALS的对照研究，但其他措施，比如水疗、热疗、冷冻、超声、电刺激、化学去神经法和极少数的手术疗法也有使用。在ALS患者中，棘手的痉挛状态和与之相关的疼痛，鞘内使用巴氯芬比口服更有效，可以显著改善患者生活质量（IV级）。尽管还没有针对ALS患者的正式测试，但在临床实践中，加巴喷丁（900-2400毫克每天）、替扎尼定（6-24毫克每天）、美金刚（10-60毫克每天）、丹曲林（25-100毫克每天）、四氢西泮（100-200毫克每天）、安定（10-30毫克每天）已经在使用。A型肉毒杆菌毒素已经成功治疗一例牙关紧闭和喘鸣。
常规的物理疗法对严重的痉挛（强直）有帮助（GCPP）。
抗痉挛（强直）药物比如巴氯芬和替扎尼定可以试用（GCPP）。
如果口服药物后痉挛（强直）依然严重，鞘内使用巴氯芬可能会有帮助（GCPP）。
32-34摄氏度温水池中进行水疗锻炼以及冷冻治疗也可以考虑（GCPP）。
&抑郁和焦虑
&ALS患者和护理人员会频繁出现抑郁和焦虑问题，在诊断和临终阶段，焦虑问题尤其普遍。目前还没有针对ALS抗抑郁药的正式研究，但是根据经验，三环类抗抑郁药（比如阿米替林）和SSRIs比如依他普仑可能是有效的。米氮平对于后期患者可能比SSRIs和阿米替林耐受性好。在选择药物的时候还要考虑额外的症状（比如流涎、失眠、情感冷漠、食欲丧失等），这些会影响到不同抗抑郁药的选择。目前针对ALS的抗焦虑药物还没有系统性的研究。一些抗抑郁药，比如依他普仑，具有抗焦虑作用，但是额外口服安定或舌下用劳拉西泮，可能是需要的。
ALS带来的抑郁问题需要用合适的抗抑郁药治疗，比如阿米替林、SSRI或者米氮平。SSRI可能更适宜年龄较大或者存在认知损伤的患者（GCPP）。
治疗焦虑可以使用丁氨苯丙酮或者苯二氮平类药物比如地西泮（片剂或者栓剂），劳拉西泮片2-3次每天，一次0.5毫克，或者舌下用劳拉西泮（GCPP）。
&失眠和疲乏
&失眠在ALS患者最后几个月比较常见，可能是多种原因造成的，包括抑郁、抽筋、疼痛和呼吸困难，应该进行鉴别和治疗。治疗ALS的失眠，阿米替林和唑吡坦是最常用的药物。疲乏是频繁而潜在使人衰弱的症状，可能是内源和/或外在问题导致的。莫达非尼的一个非盲研究和一个小型I级研究显示可以显著减轻疲乏感。但长期疗效还没有进行研究。
可以试用阿米替林、米氮平或者适当的催眠药物（比如唑吡坦）治疗失眠（GCPP）。
针对虚弱疲劳，可以考虑莫达非尼（A等）。
&ALS患者会增加发生深度静脉血栓（DVT）的风险，年发生率至少2.7%。这种风险的增加，和患者的年龄关系不大，但与严重的活动不便和呼吸功能受损有关。目前还没有针对ALS患者DVT处理措施的研究。
DVT应该使用抗凝剂治疗（GCPP）。
应该追求对静脉血栓危险因素的最佳管理。推荐采用物理疗法、肢体抬高和弹力袜（GCPP）。
目前还没有足够的证据推荐预防性的药物治疗。
七、未经证实的疗法
&ALS患者会经常使用补充和替代药物（CAM），比如维生素、植物性营养补充剂（中药补品）、顺势疗法和针灸。一系列IV级实验测试了干扰素-阿尔法、人体SOD1基因重组，睫状神经营养因子、脑源性神经营养因子和类似的药物，都没有临床上有益处的证据。胰岛素样生长因子鞘内注射是安全的，据报告有微弱的临床疗效（IV级）。在随机、对照、开放研究中，对11名ALS患者进行了liquorpheresis（脑脊液过滤），没有临床效果（IV级）。一个高压氧疗法的一期安全性研究报告4、5个患者在缓解疲乏方面有一些效果，然而二期研究报告是消极的（IV级）。在一个试用实验中，对运动皮层进行重复性经颅磁刺激有一些有益的疗效（IV级），但在20个患者进行的双盲安慰剂对照研究中，没能延缓功能的退化（III级）。
&干细胞疗法治疗ALS仍在实验性开发阶段。静脉注射、鞘内或者（脑）实质植入来自于外周血或者骨髓的造血干细胞已经在小范围患者身上进行了测试（IV级）。尽管这些过程在短期内是安全的，但该研究迄今为止还没有取得充分的数据以允许用于临床实践。临床疗效未经验证，长期安全性还有待证实。
&许多ALS患者，在非科学的情况下，接受嗅鞘细胞颅内移植，其中一些导致了严重的副作用（IV级）。
在细胞疗法成为现实（用于临床）之前，更加彻底的临床前评估和开放性质疑是必须的（GCPP）。
目前还没有设计精良的临床试验，通过病理证据和足够数量的患者，充分证明细胞疗法的安全性和临床疗效。
应该谨慎告知ALS患者现有的与细胞疗法有关的可靠数据。目前所有的细胞移植治疗是纯粹的实验，没有证据证明可以影响到疾病预后。如果他们决定接受干细胞移植，治疗前后都应该进行彻底的检查，记录有益的方面和/或副作用（GCPP）。
需要向患者群体传递有关细胞疗法和其他未被证实/替代性疗法的准确而公正的信息（GCPP）。
涉及针对ALS患者进行干细胞注射和移植的所有步骤，都应该从实验角度考虑，并且得到医学研究伦理审查委员会的批准，同时完全符合赫尔辛基宣言（世界医学协会，1964）（GCPP）。
八、基因测试和咨询
&在不同的人群，家族型ALS出现的频率占全部ALS病例的5-23%。自1993年以来，已经发现了10个基因突变与ALS有关——SOD1、VAPB、SETX、ALSIN、ANG、FUS、TARDBP、ATXN2、OPTN和VCP（）。后9个基因的突变似乎比较罕见，目前还不确定是否所有已报道的突变都是致病性的，现在对这些基因的分析一般仅仅在研究环境下进行。也有报道少数患者（经常诊断为散发性ALS）存在其他基因突变，但原因仍有待证明。1993年以来，SOD1基因的164种突变已经被报道（）。最常见的突变是D90A，在很多欧洲国家，该突变认为是一种隐性遗传，具有病程缓慢发展的特征，不过D90A-SOD1衍生后代（杂合性）病程快速发展的例子也有过报道。
&大约12-23%被诊断为家族型ALS的患者携带SOD1突变。SOD1、FUS和TARDBP突变在一小部分表面上散发的ALS患者身上得到描述，显示一些突变降低了疾病的外显率[,65,127&130]。SOD1测试加快了诊断的进程，从而帮助非典型症状患者进行诊断，同时可以提供一些预后信息[,127]（IV级）。目前还没有针对SOD1基因突变的特定疗法，但3个以SOD1为明确靶点的临床试验正在进行之中。症状出现前（预测性）基因测试是可能的，但在分析之前，需要考虑不可避免地会涉及到的情感、伦理和法律等敏感问题。在对家族型ALS患者家庭成员进行症状出现前（预测性）基因测试之前，需要特别考虑突变如何与减少疾病外显和不同预后的关联（IV级）
对于所有的疑似ALS、进行性（脊）肌萎缩、原发性侧索硬化或者额颞叶痴呆患者，应该获得其兄弟姐妹、父母和祖父母及其兄弟姐妹的详细的病史以揭示潜在的家族性问题，从而降低疾病外显率（GCPP）。
临床基因突变的DNA分析应该仅仅局限于有已知家族史的ALS患者和具有隐形D90A突变表现特征的散发性ALS患者（GCPP）。
典型的经典型ALS表现的散发性患者，不应该进行临床DNA分析（GCPP）。
不能明确诊断的家族型或者散发型患者，SMN、雄性激素受体或TARDBP、FUS、
ANG或SOD1基因分析也许可以加快诊断进程（GCPP）。
在DNA分析抽血以前，患者应该接受遗传方面的咨询，给患者时间考虑。DNA分析只有在患者同意的情况下才可以进行（GCPP）。
症状前（预测性）基因测试应该仅仅在已知基因突变患者的I级成年血亲中进行。测试必须建立在严格自愿的基础上（表7），还应该遵循公认的道德准则（GCPP）。
作为研究计划的一部分，患者及其亲属的DNA分析结果不能用于临床实践，也不能透露给无关的亲属。研究结果应该作为独立文件保存，不纳入患者的标准病历卡（GCPP）。
表7&ALS症状前（预测性）基因测试指南&&
测试对象应该是已知的SOD1、FUS或者TARDBP基因突变的家庭成员
测试对象应该在患者的I级血亲。如果I级血亲去世，在II级血亲中进行
测试对象应该至少年满18岁
测试对象应该精神和身体健康
测试对象应该没有承受情绪压力（例如新婚或刚刚离异，被解雇，怀孕等等）
测试对象应该自愿参与，不受第三方影响
在抽血之前，测试对象应该接受至少两个遗传（基因）咨询会议
测试对象可以要求多于两次的遗传（基因）咨询会议
遗传（基因）咨询应该由具备ALS和基因问题特别知识的专业人员进行
在抽取血样之后，突变分析应该尽快进行，减少测试对象对（繁琐）程序（拖延）的不满
测试结果应该通过私人会议的形式由遗传（基因）顾问告知测试对象
有一位亲密的朋友陪伴参加宣布测试结果的基因咨询会议是明智的
测试对象可以在任何时间要求销毁血样和测试记录
测试对象可以在任何时间退出测试程序而不必解释，也可以选择不被告知测试结果
应该利用专业和社会资源应对测试结果对测试对象和其亲属的影响
测试结果属于隐私，应该作为独立文件保存，不记入病历卡
测试结果属于隐私，第三方不得请求（参与）调用（除非另有国家立法监督）
九、ALS患者的呼吸治疗
&呼吸系统并发症是ALS的主要致死原因（图1），主要是由于横膈膜无力，合并误吸和感染。直立用力肺活量和肺活量是评估呼吸功能最广泛使用的测试，应该定期进行，结合症状共同评估呼吸功能不全（的程度）（表8）。对于嘴唇力量减弱的患者，嗅鼻压力（SNP）测试可能更加准确。但是对于严重的球部（延髓）损害患者，用力肺活量和SNP都不是呼吸功能不全的敏感性预测指标。经皮夜间血氧测量可以方便地显示患者的状态，可用于决定是否需要无创正压通气（NIPPV）。膈神经反应也许可以预测ALS的肺通气不足。血气异常往往比较晚发现。咳嗽的效果可以通过测量咳嗽峰值流速进行评估。
&无创正压通气和相对比较少用的有创机械通气（IMV）用于缓解呼吸不全的症状，延长生存时间。目前还没有关于ALS患者何时，以哪种标准使用NIPPV和IMV的明确的证据（表9）。各国对机械通气的使用有所不同，反映出经济和文化差异。理想的情况是，患者应该在呼吸系统并发症出现之前评估呼吸不充分的程度，并且预先考虑和计划应对措施。
图1&肌萎缩侧索硬化（ALS）/运动神经元病（MND）呼吸损害处理流程图。
表8&ALS患者呼吸不充分的症状和体征&&
轻微活动或者说话呼吸困难
动用辅助呼吸肌
夜间频繁醒来
腹部矛盾运动
白天过度嗜睡
胸廓运动减少
分泌物难以清理
晨起头脑混乱，产生幻觉
注意力不集中和/或记忆力下降
表9&已经提出的无创正压通气标准&&
呼吸肌肉力量减弱的症状/体征。至少有下列一种
呼吸困难（气喘）
夜间缺氧/惊醒而扰乱睡眠
静止状态下动用辅助呼吸肌肉
白天过度嗜睡（埃普沃思嗜睡评分&9）
呼吸功能测试异常。至少有下列一种
用力肺活量&80%预期值
嗅鼻压力&40厘米水柱
最大吸气压&60毫米水柱
血氧测试，明显的夜间缺氧
晨起血气分析，二氧化碳分压&45毫米汞柱
&无创正压通气可以增加患者生存时间，提高生活质量，也是缓解呼吸不全症状的首选疗法。一般选择晚上开始治疗，以缓解夜间通气不足（表9）。NIPPV可以提高已经存在呼吸功能不全患者的生活质量，延长生存时间，但这一点在球部（延髓）发病的情况下还没有得到证实。NIPPV很少适用于球麻痹（延髓麻痹）患者，部分原因是分泌物较多。针对ALS使用膈肌起搏器或者呼吸锻炼还没有确立。
&有创机械通气（IMV）可以延长ALS生存时间，在某些情况下可以很多年。然而，没有文献表明可以改善生活质量，有些患者有可能发展成“闭锁”状态。IMV的适用性和文化可接受性在不同国家和文化的ALS患者中差别很大。花费较大而且对患者和家属有明显的情感和社会影响（表10）。
表10&有创机械通气的优缺点&&
增加生存时间
能够提供更有效的通气压力和更好的气体交换
导致更多的支气管分泌物
增加感染的风险
存在气管食道瘘、气管狭窄或气管软化的风险
费用大大增加
增加家庭和护理人员负担，包括24小时的护理需要
关于终止通气的伦理问题
&在患者决定撤去通气支持时，静脉输注吗啡，苯二氮卓类药物和止吐剂。使用阿片类药物和/或氧气治疗临终癌症患者的呼吸困难或者慢性阻塞性肺病，有I级证据，但还没有针对ALS的对照性研究。
&积极清除呼吸道分泌物对于提高ALS生活质量，增加NIV的耐受性，减少感染风险是重要的。咳嗽-辅助设备和胸廓振荡可能也是有价值的。
呼吸功能不全的症状和体征（包括夜间低通气的症状）每次复诊都应该检查（GCPP）。
用力肺活量和肺活量是呼吸功能常规监测最可用和最实用的测试（GCPP）。
SNP测试也可用于检查，特别是球部（延髓）损害嘴唇力量减弱的患者（GCPP）。
推荐经皮夜间血氧测定法作为监测呼吸功能的筛选测试（GCPP）。
出现呼吸功能不全的症状和体征后应该尽快与患者和护理人员讨论治疗选择和最后阶段的事宜。早期讨论有利于计划和安排（GCPP）。
患者出现呼吸功能不全的症状和体征，相对于IMV，应该优先考虑NIPPV（GCPP）。
NIPPV可以延长生存时间许多月（A等），也许可以提高患者的生活质量（C等）。
积极应对分泌物，使用咳嗽-辅助设备，可以增加ALS患者辅助通气的效率（GCPP）。
IMV会给护理人员带来重大影响，应该在告知和讨论之后再进行（GCPP）。
应该协调临终关怀护理团队，通过提前讨论临终阶段事项，尽量避免计划外（紧急）IMV（GCPP）。
应该避免单纯的氧气疗法，因为这可能会加剧二氧化碳潴留和口干。只有在存在缺氧症状的情况下才使用氧气（GCPP）。
治疗间歇性呼吸困难应该包括：
对于短期气喘发作：减轻焦虑，劳拉西泮0.5-2.5毫克舌下含服；
对于更长时间的呼吸困难（&30分钟）：2.5毫克吗啡口服或皮下注射（GCPP）。
治疗慢性呼吸困难，可以2.5毫克吗啡口服，一日4到6次，作为起始治疗。对于更严重的呼吸困难，可用吗啡进行皮下注射或者输液，起始时0.5毫克/小时滴定。如果需要的话，添加咪达唑仑（2.5-5毫克）或者安定，控制夜间症状，减轻焦虑（GCPP）。
十、ALS患者胃肠道营养
&诊断时的体重下降是评估ALS预后的独立危险因素。数据表明，ALS患者存在静息时能量消耗增加的现象。吞咽困难的起始治疗应如下所述：膳食咨询，调整食物和饮品的粘稠度（混合食物，给液体添加增稠剂），根据处方购买高蛋白和高热量添加剂，教授患者和护理人员吞咽技巧，比如声门上吞咽和改变身体姿态，吞咽时向前弯曲脖子以保护气道。一些饮水困难的患者喝碳酸饮料和/或冰冻饮品会容易很多。如果需要通过饲管进食，以下三种措施不需要进行大手术和全身麻醉：经皮内镜下胃造瘘（PEG）、经皮放射下胃造瘘（PRG，或者放射下胃管植入）和鼻胃管（NGT）进食（鼻饲）。
&经皮内镜下胃造瘘是ALS患者胃肠内营养被广泛应用的标准程序。PEG可以改善患者营养状况，但目前还没有证据表明可以防止误吸或者改善生活质量，延长生存时间（III级）。PEG需要轻度麻醉，因此呼吸功能损害严重和/或病程更严重的患者，危险会更大。呼吸功能不全的患者，在PEG过程中进行无创通气是可行的（IV级）。选择PEG的时机，主要基于症状、营养状况和呼吸功能。考虑风险最小化，PEG应该在肺活量低于50%预期值之前进行（IV级）。PRG是更新的可替代PEG的措施，最主要的好处是不需要麻醉。PRG可能与PEG一样令人满意，同时耐受性更好，但是目前并没有广泛应用。鼻饲是一个所有患者都可以接受的小手术，但也有它的不足，比如增加呼吸道分泌物或者导致鼻咽部不适甚至溃疡。
&最近的研究表明：对于病情较重，呼吸功能很差的ALS患者，家庭肠外营养也许可以作为肠内营养的替代手段（IV级）。
球部（延髓）损害的程度和营养状况，包括体重，应该在每次复诊的时候进行复查。饮水呛咳常常是明显吞咽困难的最初表现（GCPP）。
出现吞咽问题后，应该尽快给患者指定营养师。语言治疗师可以给患者吞咽技巧方面有价值的建议（GCPP）。
选择PEG/PRG的时机基于球部（延髓）症状的评估情况、营养不良（体重下降超过10%）、呼吸功能和患者的整体状态。推荐尽早考虑饲管进食（GCPP）。
在提示进行PEG时，应该告知患者和护理者：
&（i）益处和风险情况；
&（ii）吞咽状况允许的话，依然可以继续通过嘴巴进食；
&（iii）如果推迟PEG到病程更后期，可能会增加手术风险（GCPP）。
PRG是替换PEG的合适的方法，可以选择，或者认为PEG存在危险也可以选择（GCPP）。
推荐PEG和PRG选择直径相对较大的饲管（比如18-22
Charrie`re），以防止管路阻塞（GCPP）。
在手术当天预防性使用抗生素也许可以降低感染的风险（GCPP）。
鼻饲可以短期使用，或者PEG、PRG不适用的情况下使用（GCPP）。
病情严重的ALS患者，家庭肠外营养可能是可行的（GCPP）。
十一、ALS的认知问题
&相当大比例的ALS病例与额颞叶痴呆有关联，这类患者的生存期更短（IV级）。大约5-15%的ALS患者符合额颞叶痴呆诊断标准，会出现典型的额部变性，执行功能障碍和行为改变（III级），也有被描述为进行性失语。超过三分之一的（ALS）患者会表现出轻度的认知（ALSci）和/或行为（ALSbi）障碍。ALSci与早期的语言（字母）表达流利性不足和综合性执行障碍综合征有关联（III级）。语言改变有时会被报道为记忆力受损的症状，但这更可能是组词方面的问题而不是因为记忆力缺失。ALSbi会显示出行为改变，部分符合额颞叶痴呆的标准，报道最多的是情感冷漠（IV级），情绪和社会认知的损害也已经被描述（III级）。大脑萎缩（磁共振成像）或者眼球凝视不稳定也许可以作为行为和认知异常的生物标记物（III级）。
&已经开发出一些认知筛查量表（III、IV级）。通过对患者身体不适的程度、受教育程度及发病前智商对检查进行校正，语言（字母）表达流利度障碍是认知功能障碍的敏感指标（III级）。
&随着患者身体功能的下降，自主性的丧失，护理人员可能会更加关注患者日常生活本身的依赖，从而对轻微的认知问题没有觉察到。执行功能障碍可能会出现在对事务/经济问题处理，对未来的计划，做决定和学习新事物的困难上，包括对ALS症状应对相关性辅助设备的使用上（例如胃造瘘，NIV）。
多达半数的ALS患者会出现额颞叶综合征（B等），预后更差。认知功能障碍的症状可能在运动症状之前或之后出现。
简易心理测量量表（MMSE）对于ALSci和ALSbi不敏感。
包括语言流利性测试在内的快速筛查工具，更加细微的神经心理学评估，可以更好地识别患者的问题（C等）。
对于所有额叶综合性执行障碍综合征患者，需要更好的护理以确保其明确知会所做的决定。患者这方面的能力问题也许需要考虑（GCPP）。
应该告知护理人员/医疗专业人士综合性执行障碍综合征的症状，并训练他们如何应对（GCPP）。
十二、与ALS患者的沟通交流
&临床上大多数ALS患者沟通困难是由于构音障碍（发音困难）导致的。但是，可能也会出现语言功能的微妙变化，比如口头表达的减少，拼读能力的下降，组词困难的增加和对特定语言听觉理解力受到影响（例如动词多于名词）和更复杂的语言结构。这种不足可能是微弱的，只能通过正式的神经心理学测试才能识别。语言障碍会降低患者和护理人员双方的生活质量，使得临床治疗变得困难（IV级）。伴随语言能力缺失（参看前文）的患者，可能需要正式的神经心理学评估和支持。总体目标是优化患者沟通效率，使其专注与主要护理人员和家人有意义的人际交流。这应该包括有效的沟通策略和在合适的地方引入辅助（替代性）沟通设备。
&扩大词意和替代性的沟通系统可以实质性地提高患者和护理人员的生活质量。假体治疗（提高颚部和/或颚部增加假体），可用于减轻过重的鼻音，提高清晰度，但目前还没有针对ALS的正式比较性研究。对于那些完全依靠机械通气支持的患者，眼控、头控等高科技沟通设备可能是有用的。
通过推荐的语言治疗师定期评估（即每3-6个月）语言功能（GCPP）。
存在早期语言障碍的患者应该进行完整的神经心理学测试（GCPP）。
使用适当的沟通支持性设备（从图形性或者文字性指示板（挂板）到电脑语言合成器）（GCPP）。
十三、姑息治疗和临终关怀
&姑息治疗从确诊开始就应该纳入患者和护理人员的护理计划。通过缓解症状，提供情绪、心理和精神支持（需要的话），减轻最后时刻痛苦，为家人提供丧亲支持等方式，达到生活质量最大化的目的。早期转诊到专业的姑息治疗团队是适当的，基于社区或者通过医院联系的（比如家庭护理团队）姑息治疗可与基于临床的神经学多学科综合治疗护理合作进行。一小部分ALS患者可能会选择合法的安乐死。其他方面的临终关怀内容在前面的章节已经讨论过。
只要有可能，可以在病程早期就接受姑息治疗团队的帮助。
在患者问及或者提供讨论临终关怀信息和/或干预的机会时，开始探讨临终关怀的决定。
在患者出现呼吸困难或者其他肺通气不足的症状（见表8）或者用力肺活量低于50%时，探讨呼吸支持的选择和临终关怀事宜。
告知患者关于预先指示的法律制度现状，指定医护委托人。在患者制定预先指示时提供辅助（GCPP）。
每6个月再次讨论患者对维持生命治疗的选择（GCPP）。
在ALS最后阶段之前，尽早安排转诊到临终关怀或家庭护理团队（GCPP）。
对于精神因素对生活质量和治疗选择的重要性要有所了解，与当地的牧师护理工作者建立联系，以满足患者和亲属的需要（GCPP）。
对于呼吸困难和/或难治性疼痛的症状，单独使用阿片类药物。如果出现焦虑的话，或者可以结合使用苯二氮卓类药物。如果曾经出现导致危及生命的呼吸抑制，依据临床症状滴定剂量会比较少（GCPP）。
临终阶段因为高碳酸血症引起的不安和困惑，可以用精神安定药治疗（比如氯丙嗪12.5毫克每4-12小时口服、静脉注射或直肠给药）（GCPP）。
只在缺氧症状出现时使用氧气（GCPP）。
十四、展望
&对于ALS这种低发病率、短存活时间综合征，大部分推荐意见是基于该病领域专家达成共识的GCPPs。迫切需要更多更进一步的随机、双盲临床试验以提高对ALS的应对能力！
生物标记物的进一步研究（成像、血液和脑脊液蛋白质组学和代谢组学、神经生理标记）以辅助ALS早期特性诊断，监控临床实验可能的疗效。
对特定MND临床（表现）及其预后、生活质量和护理者负担进一步研究。
进一步研究以优化对ALS患者肌肉抽筋、流涎和支气管分泌物等并发症的治疗措施。
制定PEG、PRG、NIV 和IMV使用的更好的准则。
进一步研究以评估PEG/PRG、辅助-咳嗽设备和通气支持对生活质量和生存期的疗效。
进一步研究以评估ALS患者的语言功能障碍及其治疗。
系统研究以评估认知障碍和额叶功能障碍在ALS中发生的频率。规范该领域的临床、神经心理学和神经放射性方法。将来的ALS诊断准则应该包括认知功能障碍和痴呆方面的参数。
研究更昂贵手段（NIV、IMV。辅助-咳嗽设备、增强沟通设备）的医学-经济学影响。
进一步研究以协调ALS中心患者数据库。
需要进一步研究心理和精神对患者和家庭护理人员生活质量的决定因素。同时研究可能加速患者死亡的流行病学、决定性和意愿性因素。
&Andersen博士一直是Avanir
Pharmaceuticals（制药公司）的顾问。其他作者报告没有利益冲突。
&目前拟定的指南没有额外的资金支持。
参考文献（略）
&在本《指南》的翻译过程中，第四军医大学附属西京医院神经内科粟秀初教授和冯国栋博士分别给予了悉心的专业指导。翻译完成后，北京大学第三医院神经内科樊东升教授对译稿进行了严谨认真的审订，提出若干专业性修改意见。在此，向三位医者仁心的医务工作者致以衷心的感谢和诚挚的敬意！另外，病友石头也就译文提出了有益的建议，病友霏尔精心设计了精美的封面，一并表示感谢！
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