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109.二氧化碳试题(容量滴定法)
&&环境监测技术试题
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容量滴定法的方法验证与认可
! 24!中国兽药杂志): 24~ 27 /商 军, 等容量滴定法的方法验证与认可商 军, 王 蓓, 蔡金华, 刘雅妮( 上海市兽药饲料检测所, 上海 [ 收稿日期 ]
[文献标识码 ] A 201103 ) [ 中图分类号 ] O 655 2 . [ 文章编号 ]
( 2010) 09 - 0024- 04[摘 要 ] 以容量滴定法测定呋塞米原料药含量的验证过程为实例, 具体阐述了容量滴定法的 方法验证过程和验证结果的认可标准, 以期为容量滴定法科学合理的验证与认可提供参考。 [关键词 ] 容量滴定法r方法验证r方法认可M ethodological V erification and Approval of the V olum etric T itrationSHANG Jun WANG Be, CA I Jin - hua L I Ya- n i , i , U(S hangha i Institu te for Veterinary D rug & F eed stuff s C ontrol, Shangha i 201103 Ch ina ) ;Abstract The procedures and approva l criteria of a practica l exam ple by vo lum etric titration for determ in ation o f : fu rosem id e w as describ ed in th is artic le so as to provide references for sc ientific and reasonable verification and approva l o f vo lum etric titration . K ey w ord s vo lu etric titrat io n m ethodo lo g ica l verification m ethodolog ical approva l : ; 保证兽药安全、 有效、 质量可控是药品研发和 评价应遵循的基本原则, 其中, 对药品进行质量控 制是保证药品安全有效的基础和前提。为使测试 结果准确、 可靠, 必须对所采用的分析方法的科学 性、 准确性和可行性进行验证, 以充分表明分析方 法符合测试项 目的目的 和要求, 即对方 法进行验 证。方法验证是根据检测项目的要求, 预先设置一 定的验证内容, 并通过设计合理的试验来验证所采 用的分析方法能否符合检测项目的要求。方法验 证在分析方法建立过程中具有重要的作用, 并成为 质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证 的分析方法才能用于控制药品质量, 因此方法验证 [ 1- 4] 是制订兽药质量标准的基础 。 化学原料药的含量测定是评价产品质量的主 要指标之一, 由于原料药的纯度要求高, 限度要求 严格, 如果杂质可严格控制, 含量测定注重方法的 准确性, 一 般首选 容量 分析 法 。但 目前 兽用 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原 则 和 兽 用化学 药物质 量控制 分析方 法验 证技[ 2]术指导原则 中缺乏如何对 容量滴定 法进行科 学 合理验证的相关技术要求, 为此本文参考了 欧洲 药典质量标准的起草技术指南 ( 第 4 版 ) 中有关 [ 5] 容量滴定法验证的技术 要求 , 并采 用 4个国 家 药典 ( 中国药 /兽药典, 美国药典, 英国药 典, 日 本 药典 ) 都收载并且含量测定方法相同的 原料 药呋塞米作为应用实 例, 来 说明如何 科学合理 地 进行容量滴定法论证 方案的设 计, 确 认方法的 可 行性。 1 材料与方法 1 1 仪器与试剂 滴定管, 25 mL, A 级; 呋塞米, . 原料, A 厂、 厂、 厂各一批; 甲酚红指示液与麝香 B C 草酚蓝指示液, 按 中国兽药典 2005 年版一部附 录指示剂 与指示液 中的规定 配制; 氢氧化钠 滴定 液, 按 中国兽药典 2005年版 一部附录滴定液中 的规定配制与标定, 标定浓度为 0 1015 m oL /L; 乙 . 醇, 分析纯; 水, 去离子水。 1 2 实验方法 . 取本品约 0 5 g, 精密称定, 加乙 . 醇 30 mL, 微温使溶解, 放冷, 加甲酚红指示液 4滴[ 6- 10]作者简介: 商 军 ( 1970年 - ), 硕士, 高级兽医师, 从事兽药与饲料质量检测分析与方法的研究。 E- m ai:l sjshvdc 163 com @ .): 24~ 27 /商 军, 等中国兽药杂志! 25!与麝香草酚蓝指示液 1滴, 用氢氧化钠滴定液 ( 0 1 . m oL /L ) 滴定至溶液显紫红色, 并将滴定的结果用 空白试 验 校正。每 1 mL 氢 氧 化钠 滴 定液 ( 0 1 . m oL /L ) 相当于 33 07 m g的 C 12H 11 C l 2 O 5 S。 . N 2 方法验证与认可标准[ 5]超过预期或目标滴 定体积的 0 3% ; 指示剂 法时, . sdv( V )的估 计值应不得超 过 0 5 。计算 公式如 . % ( 5)、 6)和 ( 7)所示: ( 精密度 (统计学误差 ) = ( sdv( V ) =nsdv( V ) ) % 100 ( 5) VT ( 6)2当建立一个新的含量测定用容量分析方法时, 推荐在规定的测定条件下, 按照随机原则, 对至少 7 份不同重量的供试品进行滴定, 滴定终点消耗的滴 定液体积应为所用滴定管体积的 20 ~ 90 , 然后 % % 对数据进行统计学处理, 必须满足多个评价指标的 要求才能获得对滴定方法的认可。供试品称重的天 平读数、 终点时消耗的滴定液体积的读数的相对偏 差不得超过观察值的 0 5 。通过线性回归方程对 . % 依赖于供试品重量 ? m i #的滴定终点体积 ? Vi #进行评 价, 获得线性回归方程, 并用斜率 ? bobs #、 外推法获得 截距 ? aobs #以及精密度 (标准偏差用 sdv(V )表示 )。 2 1 第一个判断标准 ? ? ? 成比例的系统误差 (偏 . 倚) 考虑到标准滴定液的滴定度, 对于电位滴定 法, 计算获得的斜率 ? b obs #与理论值 (给定的滴定常 数 ) ? b theor #之间的相对偏差应不得超过 0. 3 ; 如果 % 采用指示剂法, 测定值与理论值相对偏差不得超过 0 5 。计算公式如 ( 1)、 2)所示: . % ( 成比例的系统误差 (偏倚 ) = ( bobs - b theor ) % 100( 1) b theor ( 2)sdd n- 2sdd = i= 1 ( Vi - aobs - bobsm i ) &( 7)式中, sdv ( V )是标准偏差的估计值; V i 为消耗 的滴定液体积数; m i 为供试品的称样量; n 为滴定 的次数。 2 4 第四个判断标准 ? ? ? 偏相对偏差 . 一些滴定方法可能不能满足第一个以及第二个判断标准, 但 是与目标滴定体积相比, 表现出比较小并可接受的 偏倚 ( 对于 10 mL 滴定管, 消耗的体积为 8 mL ? 1 mL )。因此, 不能满足上述的第一个和第二个判断 标准, 可计算目标滴定体积的相对准确度。计算公 式如 ( 8)所示: aobs bobs - btheor + % 100 ( 8) VT b theor 2 5 容量滴定方法限度确定 当建立的容量滴定 . 方法经过了充分的研究, 就有足够的理由确认滴定 的重复性和准确度 ( 至少平行滴定 6份 ) 不超过表 1所列的限度值以及图 1( 决策图 ) 中的限度。表中表 1 容量分析及含量限度的确定 ( % )容量滴定法类型 酸 /碱滴定 非水滴定 碱的共轭酸 氧化还原法 银量法 络合滴定 注: 相对准确度 x = 果的相对标准偏差。 含量限度 ? 1. 0 ? 1. 0 ? 1. 0 ? 1. 5 ? 1. 5 ? 2. 0 重复性 ( RSD ) 相对准确度 ( x ) 0. 33 0. 33 0. 33 0 5 . 0 5 . 0. 67 ? 0 67 . ? 0 67 . ? 0 67 . ? 1 0 . ? 1 0 . ? 1 33 .b theor = Z M r Cr式中, bobs为计算获得的斜率; btheor为滴定常数; M r 为相对分子量; Z 为化学反应的计量系数; C r 为 滴定液的摩尔浓度。 2 2 第二个判断标准 ? ? ? 额外的系统误差 (偏倚 ) . 对于电位滴定法, 外推法获得的截距 ? aobs #应不 得超过预期或目标滴定体积的 0 4 , 指示剂法获 . % 得的截距 ? aobs #应不得超过预期或目标滴定体积的 0 6 。当滴定速度过快 (电位滴定法 )或者使用了 . % 不恰当的指示剂 (指示剂法 ), 测定结果可能不满足 上述指标。计算公式如 ( 3)所示: 额外的系统误差 (偏倚 ) = ( VT = b theor %m i aobs ) % 100 VT ( 3) ( 4)x- x th eo r , x theo r % 100 RSD 为重复性 ( n( 6) 测定结式中, aobs为线性方程外推至消 耗的滴定液体 积为零时所得截距; VT 为预期或目标滴定体积。 2 3 第三个判断标准 ? ? ? 精密度 (统计学误差 ) . 对于电位滴定法, 标准偏差 sdv( V )的估计值应不得图 1 限度值的决策图! 26!中国兽药杂志): 24~ 27 /商 军, 等所给数据仅作为指导性建议, 更严格的限度规定也 可能被证明是合适的。只有在证明药品中的杂质 含量较低时才可以采用容量滴定方法, 否则应采用 其他的含量测定方法。 3 结果与讨论 3 1 成比例的系统误差 (偏倚 )的判断 . 按滴定终 点消耗的滴定液体积为所用 25 mL 滴定管体积的 20% 、 % 、50 、70 、80 、90 , 按 不同厂家的 40 % % % % 供试品, 依次分 别精密 称取 7 份不同重 量的供试 品, 按 1 2项操作, 记录供试品的滴定体积, 以供试 . 品的滴定体积 ( Vi )为纵坐标, 供试品的称重 (m i )为 横坐标, 进行线性回归计算, 得线性回归方程及线 性回归图, 结果如表 2 图 2所示。由线性回归方程 、 可知, 不同来源供试品的斜率分别为 29 669 mL /g . ( A厂 ) 、 677 mL / g( B厂 ) 、 . 653 mL / g( C 厂 ) , 29. 29 分别按 2 1 项 中的 公式 ( 1) 、( 2) 计 算 得 b theor = . 1 1 = = 29 79 mL / g 测定值与 . , 330 75 % 0
. . . 理论值的相对偏差分别为 0 40 ( A 厂 ) 、 . 37 . % 0 % ( B 厂 )、 . 47 ( C厂 ) , 由于该容量滴定法采用指 0 %表 2 线性回归方程A厂 m i ( g) V i ( m L) 0. 60 0. 33 0. 17 0.
. 9 93 . 12 43 . 14 88 . 17 39 . 19 95 . 22 38 . B厂 m i ( g) V i ( mL) 0 1674 . 0 3355 . 0 4193 . 0 5041 . 0 5871 . 0 6715 . 0 7560 . 4 98 . 9 95 . 12 46 . 14 90 . 17 40 . 20 02 . 22 40 . C厂 m i ( g) V i ( mL) 0. 57 0. 37 0. 19 0.
9. 98 12. 50 15. 01 17. 42 19. 98 22. 34图 2 线性回归图示剂法, 符合第一个判断标准的要求, 即测定值与 理论值相对偏差不超过 0 5 。统计计算汇总结果 . % 如表 3所示。 3 2 额外的系统误差 (偏倚 ) 的判断 由线性回归 . 方 程 可 知, 不 同 来 源 供 试 品 的 截 距 分 别 为 - 0 03138 mL、- 0 0008251 mL、0 01612 mL, 按 . . . 2 2 . 项中的公式 ( 3)、 4)计算得 VT = 29 79 % 0 5= ( . . 14 90 mL, 额外的系统误差分别为 0 21 ( A 厂 )、 . . % 0 06 ( B厂 ) 、. 11 ( C 厂 ) 。由于该容量滴定法 . % 0 % 采用指示剂法, 符合第二个判断标准的要求, 即不 超过预期或目标滴定体积 ( VT ) 的 0 6% 。统计计 . 算汇总结果如表 3所示。 3 3 精密度的判断 分别按 2 3项中的公式 ( 5)、 . . ( 6)、 7)计算, 分别得 sdd 为 0 00415 mL ( A 厂 )、 ( . 0 0177 mL ( B 厂 )、0 0109 mL ( C 厂 ) , sdv ( V ) 为 . . 0 5 0 0467 mL, 精密度分别为 0 19 、 . 、. 、. . % 0 40 、 . 31 。由于该 容量 滴定 法采 用指 示剂 . % 0 % 法, 符合第三个判 断标准 的要求, 即 标准偏 差 sdv ( V )的估计值不超过预期或目标滴 定体积 ( VT ) 的 0 5 。统计计算汇总结果如表 3所示。 . %线性回归方程: V i = 29. 669 m i - 0. 03138 V i = 29 677 m i . - 0 0008251 . V i = 29. 653 m i + 0. 01612表 3 统计计算汇总结果供试品 来源 A厂 B厂 C厂 第一个判断标准 btheo r ( mL / g) 29 79 . 29 79 . 29 79 . b ob s ( mL / g) 29 67 . 29 68 . 29 65 . 成比例的系统误差 ( % ) - 0. 40 - 0. 37 - 0. 47 第二个判断标准 aob s ( mL) 额外的系统误差 ( % ) - 0. 03138 - 0. . 01612 - 0 21 . - 0 06 . 0 11 . sdd ( m L) 0. 77 0. 0109 第三个判断标准 s v( V ) ( mL) 精密度 ( % ) d 0. 95 0.
. 0 40 . 0 31 .3 4 方法限度的确定 .经上述 3 1 3 2及 3 3项 . 、. .1所列的限度值以及图 1( 决策图 ) 中的限度。为确 认氢氧化钠滴定液滴定不同来源呋塞米含量的限 度, 按不同厂家的供试品, 依次分别精密称取 6份 供试品, 按 1 2项操作, 记录呋塞米含量的测定结 . 果, 并进行统计计算, 结果如表 4所示。实验结果 表明, 不同来源供试品的重复性 ( RSD ) 和相对准确试验, 结 果 表 明, 用 氢 氧 化 钠 滴 定 液 ( 0 1015 . m oL /L ) 滴定不同来源呋塞米含量的成比例的系统 误差 (偏倚 )、 额外的系统误差 ( 偏倚 ) 和精密度均 符合判断标准的要求, 故有足够的理由确认, 滴定 的重复性和准确度 ( 至少平行滴定 6份 ) 不超过表): 24~ 27 /商 军, 等中国兽药杂志! 27!度 ( x )均符合表 1中碱滴定所列的限度值以及图 1( 决策图 )中的限度, 用容量滴定法测定呋塞米含供试品来源 A厂 测定序号 1 2 3 4 5 6 B厂 1 2 3 4 5 6 C厂 1 2 3 4 5 6 注: a 已按干燥品计算。 m i ( g) 0 5023 . 0 5011 . 0 4988 . 0 5023 . 0 4991 . 0 5017 . 0 4995 . 0 5025 . 0 4979 . 0 5020 . 0 4983 . 0 5022 . 0 5019 . 0 4976 . 0 4987 . 0 5022 . 0 4989 . 0 5024 . V i ( mL) 14. 91 14. 86 14. 81 14. 87 14. 77 14. 87 14. 94 14. 90 14. 78 14. 92 14. 80 14. 98 14. 84 14. 80 14. 90 14. 86 14. 88 14. 92 x i (% ) 99 64 . 99 54 . 99 66 . 99 37 . 99 33 . 99 49 . 100 40 . 99 53 . 99 57 . 99 76 . 99 69 . 100 12 . 99 24 . 99 83 . 100 28 . 99 32 . 100 11 . 99 68 .量是可行的。表 4 含量限度确定的测定结果 ax theor ( % ) 99 97 . 100 01 . 100 00 . 99 97 . 100 01 . 100 02 . 100 06 . 100 00 . 99 98 . 99 96 . 99 96 . 99 99 . 99 98 . 99 97 . 100 02 . 99 99 . 99 98 . 100 02 . 99 74 . 99. 99 0. 42 - 0 25 . 99 84 . 99. 99 0. 34 - 0 15 . x (% ) 99 50 . x th eo r ( % ) 100. 00 RSD (% ) 0. 14 x (% ) - 0 50 .4 小 结 原料药的纯度要求高, 限度要求严格, 含量测 定注重方法的准 确性, 目前在国 内兽药质 量标准 研究中, 盲目、 片面采用 HPLC 法的做法是不可取 的。H PLC法可作为原料药的杂质控制, 如果杂质 可严格控制, 一般 首选容量 分析法。关键 是容量 滴定法的建立与 验证方案设 计要科 学合理, 证实 方法的可行 性, 所 得结果才 更客观和 科学。呋塞 米是四个国家药 典都收载的 原料药, 且这 四个国 家的药典都采用 H PLC 法可作为原料药的杂质控 制, 容量滴定法作为其含量测定, 选择其作为实例 来说明如何进行容量滴定法验证方案的设计与验 证实验实施, 具有 较强的代 表性。该容量 滴定法 类型虽为碱滴定, 但其 他类型容 量滴定法 也可参 照上述方法进行方法验证与认可。对于 10 mL 滴 定管, 一些滴定方法可 能不能满 足第一个 以及第 二个判断标准, 但是与目标滴定体积相比, 表现出 比较小 并 可 接受 的 偏 倚, 可 按 2 4 项 中的 公 式 . ( 8) 计算目标滴定体积的相对准确度。参考文献:[ 1] [ 2] [ 3] [ 4] [ 5] 农业部兽药评审中心. 兽用化学药物质 量控制分 析方法验证 技术指导原则 [ S ]. 农业部兽药评审中心. 兽用化学药物质 量标准建 立的规范化 过程技术指导原则 [ S ]. 国家食品药品监督管理局. 化学药物质 量控制分 析方法验证 技术指导原则 [ S ]. 国家食品药品监督管理局. 化学药物质 量标准建 立的规范化 过程技术指导原则 [ S ]. Eu rop ean D irectorate for the Q ua lity of M ed icines & H ealthC are . Techn ica l G u ide for the E laborat ion ofM on ographs [ M ] . 4 th ed, France C ouncil of Eu rope, . : : [ 6] [ 7] [ 8] 中国兽药典委员会. 中华人民共和国兽 药典二 五年版一 部 [ M ] . 北京: 中国农业出版社, 2005: 96. 国家药典委员会. 中华人民共 和国药典 2010年 版二部 [ M ]. 北京: 中国医药科技出版社,
- 336 : . The U n ited S tates Phar acopeial C onvent ion. The 32nd R ev is ion of m the U n ited S tates Phar macop eia ( U SP 32) and th e 27th Ed it ion of the N ational For u lary ( NF 27 ) [ M ] . R ockville Tw inbrook m : Parkw ay,
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- 691 , : .
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