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人胚胎干细胞定向分化为心肌细胞及其临床应用的研究进展
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胚胎干细胞向心肌细胞分化的研究进展
２ｄ。（２）悬浮培养１悬滴培养２ｄ后，ＥＳ细胞形成拟胚体（ＥＢ）．从单个悬滴中吸出ＥＢ，放人１０％琼脂覆盖的１０ｃｍ培养皿中，用分化诱导培养基培养。每２—３ｄ更换１次培养基，共５ｄ。（３）贴壁培养：经过前两个阶段７ｄ的培养，将ＥＢ滴人以０．１％明胶预先包被的２４孔培养板中，放入３７℃，５％Ｃ０２培养箱中，继续用分化诱导培养基培养，每天观察收缩区的出现并做各种分析。
但是该方法较为繁琐，其关键在于将定量的细胞按一定体积（２０山）进行悬滴培养，对培养技术要求较高，很难满足细胞移植的需求。林钊等¨１对以往的诱导方法加以改进，采用直接悬浮培养和０．８％ＤＭＳＯ诱导，建立了简便、高效的定向诱导ＥＳ细胞向心肌细胞分化的体系。该实验通过调整接种细胞的密度并采用防止细胞贴壁的细菌培养皿达到了与三阶段诱导方法相似的结果。该方法更有利于大批量进行ＥＳ细胞的定向诱导分化实验，从而可获得足够数量的心肌细胞，便于进一步进行细胞移植及分化机制研究。
Ｋｌｕｇ等哺１首先研究报道小鼠Ｅｓ细胞可在体内外被诱导分化为心肌细胞。其诱导分化率可达到８０％一９０％。Ｋｅｈａｔ等Ｈ１首次在体外将人Ｅｓ细胞诱导分化为心肌细胞。目前已有较多的研究表明，ＥＳ细胞的体内外心肌分化过程受多种因素的诱导和调控。
ＥＳ细胞定向分化为心肌细胞的诱导因素
维甲酸（ＲＡ）、二甲基亚砜
（ＤＭＳＯ）和５一氮杂胞苷等诱导分化剂在体外可诱导ＥＳ细胞向心肌细胞的定向分化。ＲＡ属于甾体类激素家族，是一种细胞分化和胚层分化诱导剂。ＲＡ进入细胞后与胞内受体ＣＲＡＢＰ（ｃｅｌｌｕｌａｒ
ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｂｉｎｄｉｎｇ
ｐｒｏｔｅｉｎ）结合，形成复合物，转入
细胞核，并与细胞核染色体上的受体结合，从而调控一系列基因的表达，使细胞表型发生转变而向心肌细胞分化…。ＥＳ细胞向心肌谱系提交的早期阶段，ＲＡ可诱导干细胞内心肌特异性蛋白ｄ—ＭＨＣ（俚一肌球蛋白重链）和ＭＬＣ一２ｖ（心室肌特异性肌球蛋白轻链）的表达，使ＥＳ细胞分化的心室肌细胞数量增加，但对心房肌细胞分化的作用却相反。在ＥＢ形成的５
ｄ加入ＲＡ可以促进心肌细胞分化，而在不舍ＲＡ的低浓
度血清中，心肌细胞的分化亦有所增加。这表明ＲＡ诱导Ｅｓ细胞的定向心肌分化具有时间、浓度依赖性和心肌细胞类型特异性，可能与不同的ＲＡ受体亚型（ＲＡＲ和ＲＸＲ）介导的信号转导有关¨】。ＤＭＳＯ是一种含硫化合物，能够诱导Ｅｓ细胞分化为心肌细胞。在Ｐ１９ＣＬ６细胞系的定向心肌分化过程中，ＤｋｔＳＯ通过Ｗｎｔ３ａ／ｆ１２Ｃａｔｅｎｉｎ信号途径上调早期和晚期心肌特异性基因和蛋白的表达。５一氮杂胞苷是一种去甲基化药物，通过对干细胞内静止基因去甲基化而使其表达，诱导干细胞分化，其可以通过诱导ＢＭＰ受体ｌａ的表达进而促进早期心脏特异性转录因子ＮＫｘ２．５和ＭＥＦ一２的表达，使干细胞分化为心肌细胞旧。１”。中药淫羊藿具有补肾壮阳、祛风除湿、止咳平喘、益气强心等功效，有研究表明１０—７Ｍ淫羊藿苷或去甲淫羊藿素可在体外诱导ｍＥＳＣ分化为心肌细胞，分化的心肌细胞
经免疫荧光染色．心脏Ｏｔ肌动蛋白、心肌肌钙蛋白Ｔ呈阳性。淫羊藿苷和去甲淫羊藿素体外诱导ｍＥＳＣ分化为心肌细胞后，大多数细胞ｐ５３蛋白表达下降，其随着ｐ５３蛋白表达下降心肌细胞数量增加，结果提示ｐ５３蛋白在淫羊藿苷诱导ｍＥＳｃ细胞分化为心肌细胞中，可能是通过调节细胞凋亡和细胞分化之间的平衡来发挥重要作用…－。
３．２细胞因子及其机制众多细胞因子参与调控Ｅｓ细胞向心肌谱系的提交和分化，如转化生长因子１３（ＴＧＦ一１３）、骨形态生成蛋白（ＢＭＰ）、成纤维细胞生长因子（ＦＧＦ）、血小板源性生长因子（ＰＤＧＦ）和具有表皮生长因子受体样结构的Ｃｆｉｐｔｏ一１等。此外，胰岛素样生长因子（ＩＧＦ）和促红细胞生成素（ＥＰＯ）等也可诱导Ｅｓ细胞向心肌细胞的定向分化。这些细胞因子的受体在ＥＳ细胞表面均有表达。ＴＧＦ一１３和ＢＭＰ一２与ＥＳ细胞表面受体结合，通过激活Ｓｍａｃｈ、ＴＡＫＩ和Ｐ１３Ｋ等信号转录分子，启动ＧＡＴＡ４、ＭＥＦ一２、Ｎｋｘ２．５等转录因子表达，增加ＡＮＰ（ＡＮＦ）等心脏终末分化基因的表达，调控Ｅｓ细胞的心肌谱系提交和分化过程。研究表明．ＴＧＦ—Ｂ是通过自分泌或旁分泌的方式发挥定向诱导分化作用的¨“。在ｍＥＳＣ培养基中加入ＢＭＰ，发现自发搏动的ＥＢ减少。心肌分化受抑制。与对照组相比，ＢＭＰ一４组搏动的心肌细胞对作用于心脏的药物变时性反应较差，且在心肌分化的终末阶段超微结构和心脏特异性基因Ｏｔ—ＭＨＣ，Ｂ—ＭＨＣ，ＭＬＣ一２ｖ，ＡＮＰ等表达滞后。Ｔａｈａ等研究显示，ＢＭＰ一４不能在无血清培养基中发挥作用，至少在悬滴培养阶段少量胎牛血清是必备的¨＂。关于ＢＭＰ抑制剂Ｎｏｇｇｉｎ的作用尚存在争议。既往报道Ｎｏｇｇｉｎ可阻止心脏转录因子的激活和收缩蛋白的形成，抑制Ｅｓ细胞向心肌细胞分化。但Ｙｕｎｎａ等¨叫研究显示，在ＥＢ形成前加入Ｎｏｇｇｉｎ作用３天，可使中胚层细胞增加，随之ＥＳ细胞分化形成的心肌细胞数目增加，提示ＢＭＰ在中胚层诱导分化过程中起多重作用，其时空表达对心肌细胞的诱导分化有重要影响。研究发现ＥＰＯ不仅能够促进红系前体细胞增殖，还能够通过抗凋亡、抗炎及促进血管生成等多种途径对缺血性及非缺血性心脏病发挥心肌保护作用¨”。ＥＰＯ及ＥＰＯ受体基因敲除小鼠在胚胎期心脏发育发生缺陷导致死亡。由此可见。ＥＰＯ在心脏发育过程中也发挥及其重要的作用。王治等¨引研究发现。外源性ＥＰＯ早期干预能够通过上调ＧＡＴＡ一４、Ｎｋｘ２．５ｍＲＮＡ的表达，促进ＥＳ细胞向心肌细胞的分化。３．３转录因子及其机制
在干细胞向心肌谱系的提交分化过
程中，早期心肌转录因子调控着心肌特异性基因和蛋白的表达，启动于细胞的心肌终末分化。早期心肌转录因子如
ＮＬｘ２．５、Ｔｂｘ５、ＧＡ’ｒＡ一４、ＧＡＴＡ一５、ＧＡ’Ｉ＇Ａ一６、Ｍｅｔ２ｃ、ＭｙｏｃａｒｄｉｎＡ和ＨＡＮＤ等相互协同，调控心肌特异性基因和蛋
白的表达，启动Ｅｓ细胞的心肌终末分化。Ｎｋｘ２．５表达于心前区中胚层，是早期心肌内最早表达的转录因子之一。Ｎｋｘ２．５在早期心肌发育过程中。主要参与调控心室肌基因的表达。ＧＡＴＡ４是具有锌指结构的转录因子，参与调控谱系提交后的心肌分化过程和原始心血管的形成。研究表明，ＧＡＴＡ４的点
３．１化学诱导剂及其机制
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人胚胎干细胞最新研究进展
自干细胞研究兴起以来，人胚胎干细胞（简称hESC）因其最能表达人类生物学特性、具有很高的临床应用价值的特性，受到广泛关注。在科学家的不断尝试下，人胚胎干细胞可以分化成多种细胞，比如神经元、心肌细胞、胰岛细胞和血细胞等。
2013新年伊始，。其中一项利用人类胚胎干细胞（hESC）进行的早期临床试验尤为值得关注，美国加利福尼亚州圣塔莫妮卡市的一家生物技术公司“先进细胞技术”，正在将源自hESC的视网膜细胞注入36名患有两种形式的无法治愈的退行性失明的患者眼中。今年2月份，英国赫瑞瓦特大学和一家干细胞技术公司合作，开发出一种真空阀门式（valve-based）三维（3D）打印技术，首次将3D打印拓展到人类胚胎干细胞范围。有关于人胚胎干细胞的相关研究正飞速发展，笔者整理了近一年来关于人胚胎干细胞的一些重要的研究进展如下。
根据一项新的研究，人干细胞能够自发地形成一种组织，其中这种组织能够产生眼睛中让我们看见东西的那一部分。相关研究结果于日发表在Cell Stem Cell期刊上。在未来，移植这种三维组织可能能够帮助视力受损的病人清晰地看见东西。在发育期间，位于眼睛后方的光敏性组织被称作视网膜，形成一种被称作视杯(optic cup)的结构。在这项新研究中，多亏Sasai和他的研究团队对方法进行优化，这种结构能够自发地由人胚胎干细胞产生。论文通讯作者、日本理化研究所发育生物学中心研究员Yoshiki Sasai说，“这项研究为理解人特异性的眼睛发育特征打开大门，因为研究人员在此之前是不能够研究这些发育特征的。”
日 《Nature Biotechnol》登载了Wisconsin-Madison大学神经科学和神经学教授Su-Chun Zhang的一项研究，首次证明人类胚胎干细胞能转化为神经细胞，帮助老鼠重新获得学习和记忆能力。人类干细胞可以成功地植入自己的大脑，治疗神经功能缺损。
纽约干细胞研究中心（NYSCF）的研究者表示，人类的胚胎干细胞可以分化成骨组织用以进行移植研究以及潜在的治疗方法，这项研究刊登在了日的国际杂志PNAS上，文章中，研究者第一次使用源于胚胎干细胞的骨细胞祖细胞来大量生成紧凑的骨组织用以修复厘米大小的缺陷。
日，瑞士研究人员在美国同事们的帮助下，成功地利用小鼠胚胎干细胞成功地制造出甲状腺组织(thyroid tissue)。他们还发现将这种新产生的组织移植到10只实验小鼠的发生功能故障的甲状腺之上，能够让它们中的9只小鼠的甲状腺功能完全恢复。相关研究结果2012年10月刊登在《自然》期刊上。
匹兹堡大学医学院研究人员证实：人类胚胎干细胞和人诱导性多能干细胞（iPS细胞）可以被诱导成为精子前体细胞，这表明它未来可能用于恢复不育男性的生育能力，他们的研究结果将发表在Cell Reports杂志上。
2012年9月，新加坡生物工程与纳米技术研究所开展的一项研究利用人类胚胎干细胞（胚胎干细胞）生成树突状细胞（DC）来刺激免疫系统来抗肿瘤，该新方法可能是一个更经济方式来生成抗癌症的治疗性疫苗。
应用人胚胎干细胞诱导培养心肌细胞
早在人们刚刚发现的干细胞的“万能”潜能的时候，就已经有很多科学家开始研究如何利用干细胞诱导培养心肌细胞、神经细胞等在人体内较难再生的细胞。这些研究的进展很快，以至于在2004年，美国就有了。但由于利用干细胞诱导培养的心肌细胞纯度较差，所以很难在临床推广。
在2013年5月即将出版的《Biomaterials》上，的研究成果为这一问题的解决带来了希望，他们利用某种非血清介质使从人胚胎干细胞分化的心肌细胞纯度增加，并成功应用这种方法恢复了心梗小鼠的心脏功能。
随着研究的不断深入，相信在不久的未来，人胚胎干细胞修复自身各类器官将会有更加光明的前景。（）
关键词：hESC,人胚胎干细胞
信息来源:生物谷
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