【doc】补体激活调节因子作为补体抑制剂的研究进展
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补体系统75
补体系统；?掌握：补体系统的概念和组成；；?补体系统的激活途径及比较；；?补体的生物学活性；；?了解：补体系统的命名、生物合成；；?补体激活过程的调节；；?在血液或体液内除Ig分子外，还发现另一族参予免；?补体系统：是一组包括30余种组分，广泛存在于血；?血浆中补体成分在被激活前无生物学功能；?所形成的活化产物具有调理吞噬，杀细胞（细菌），；?补体系统的组成
补体系统? 掌握：补体系统的概念和组成；?
补体系统的激活途径及比较；?
补体的生物学活性；? 了解：补体系统的命名、生物合成；?
补体激活过程的调节； ? 在血液或体液内除Ig分子外，还发现另一族参予免疫效应的大分子，称为补体分子。早在19世纪末，发现在新鲜免疫血清内加入相应细菌，无论进行体内或体外实验，均证明可以将细菌溶解，将这种现象称之为免疫溶菌现象。如将免疫血清加热60℃30分钟则可丧失溶菌能力。进一步证明免疫血清中含有二种物质与溶菌现象有关，即对热稳定的组分称为杀菌素，即补体（complement,C）。 ? 补体系统：是一组包括30余种组分，广泛存在于血清，组织液和细胞膜表面，具有精密调控机制的蛋白质反应系统。? 血浆中补体成分在被激活前无生物学功能。补体的激活可通过三条途径，启动一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应而激活补体。? 所形成的活化产物具有调理吞噬，杀细胞（细菌），溶解病毒，介导炎症，调节免疫应答和清除免疫复合物等多种生物学功能。? 补体系统的组成:? 补体固有成分? 补体调节蛋白? 补体受体补体系统的激活? 补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆之中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性。补体系统的激活可以从C1开始；也可以越过C1、C2、C4，从C3开始。前一种激活途径称为经典途径或传统途径；后一种激活途径称为旁路途径或替代途径；后来又发现 了MBL途径。一、经典激活途径? 参与补体经典激活途径的成分包括C1～C9。按其在激活过程中的作用，人为地分成三组，即识别阶段（Clq、Clr、Cls）、活化阶段（C4、C2、C3）和膜攻击阶段（C5～C9），分别在激活的不同阶段即识别阶段、活化阶段和膜功击阶段中发挥作用。? 激活物：抗原抗体复合物? （一）识别阶段? C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋的补体结合点相结合至C1酯酶形成的阶段。? 即C1→C1? C1是由三个单位Clq、Clr和Cls依赖Ca+结合成的牢固的非活性大分子。? Clq：Clq分子有6个能与免疫球蛋白分子上的补体结合点相结合的部位。当两个以上的结合部位与免疫球蛋白分子结合时，即Clq桥联免疫球蛋白之后，才能激活后续的补体各成分。IgG为单体，当其与抗原结合时，只有两个以上的IgG分子相互靠拢，提供两个以上相邻的补体结合点才能与Clq接触。? 当IgM与抗原结合，发生构型改变，暴露出补体结合部位之后，才能与Clq结合。一个分子的IgM（五聚体）激活补体的能力大于IgG。Clq与补体结合点桥联后，其构型发生改变，导致Clr和Cls的相继活化。? （二）活化阶段?
C1作用于后续的补体成分，至形成? C3转化酶（C4b2b）和? C5转化酶（C4b2b3b）的阶段。?
C4是C1的底物。在Mg2+存在下，C1使C4裂解为C4a和C4b两个片段，并使被结合的C4b迅速失去结合能力。C1与C4反应之后能更好地显露出C1作用于C2的酶活性部位。?
C2虽然也是C1的底物，但C1先在C4作用之后明显增强了与C2的相互作用。C2在Mg2+存在下被CI裂解为两个片段C2a和C2b。当C4b与C2a结合成C4b2b，即为经典途径的C3转化酶。
? C3被C3转化酶裂解在C3a和C3b两个片段，C3b可结合到抗原抗体复合物上或结合到C4b2b激活C3所在部位附近的微生物、高分子物质及细胞膜上。这点，对于介导调理作用和免疫粘附作用具有重要意义。C3b还可与具有C3b受体的细胞相结合。? C3b与C42相结合产生的C4b2b3b为经典途径的C5转化酶。至此完成活化阶段。? （三）膜攻击阶段? C5转化酶裂解C5后，继而作用于后续的其他补体成分，最终导致细胞受损、细胞裂解的阶段。
? C5转化酶裂解C5产生出C5a和C5b两个片段。C5a游离于液相中，具有过敏毒素活性和趋化活性。C5b可吸附于邻近的细胞表面，但其活性极不稳定，易于衰变成C5bi。? C5b虽不稳定，当其与C6结合成C56复合物则较为稳定，但此C5b6并无活性。C5b6与C7结合成三分子的复合物C5b67时，较稳定，不易从细胞膜上解离。? 若C5b67未与适当的细胞膜结合，则其中的C5b仍可衰变，失去与细胞膜结合和裂解细胞的活性。? C5b67即可吸附于已致敏的细胞膜上，也可吸附在邻近的，未经致敏的细胞膜上（即未结合有抗体的细胞膜上）。C5b67是使细胞膜受损伤的一个关键组分。它与细胞膜结合后，即插入膜的磷脂双层结构中。? C5b67虽无酶活性，但其分子排列方式有利于吸附C8形成C5678。其中C8是C9的结合部位，因此继续形成C5～9，即补体的膜攻击单位，可使细胞膜穿孔受损。? 实验证明，在C5b、C6、C7结合到细胞膜上时细胞膜仍完整无损；只有在吸附C8之后才出现轻微的损伤，细胞内容物开始渗漏。在结合C9以后才加速细胞膜的损伤过程，因而认为C9是C8的促进因子。二、旁路激活途径? 旁路激活途径与经典激活途径不同之处在于激活是越过了C1、C4、C2三种成分，直接激活C3继而完成C5至C9各成分的连锁反应，还在于激活物质并非抗原抗体复合物而是细菌的细胞壁成分―脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物质。旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。? （一）参与成分：? C3，C5－9，B，D，P因子等? （二）生理情况下的准备阶段? 在正常生理情况下，C3与B因子、D因子等相互作用，可产生极少量的C3b和C3bBb（旁路途径的C3转化酶），但迅速受H因子和I因子的作用，不再能激活C3和后续的补体成分。只有当H因子和I因子的作用被阻挡之际，旁路途径方得以激活。? (三)旁路途径的激活? 旁路途径的激活在于激活物质(例如细菌脂多糖、肽聚糖；病素感染细胞、肿瘤细胞，痢疾阿米巴原虫等)的出现。目前认为，激活物质的存在为C3b或C3bBb提供不易受H因子置换Bb，不受Ⅰ因子灭活C3b的一种保护性微环境，使旁路激活途径从和缓进行的准备阶段过渡到正式激活的阶段。? C3bBb3b：C3bBb与其裂解C3所产生的C3b可进一步形成多分子复合物C3bBb3b。C3bBb3b像经典途径中的C5转化酶C4b2b3b一样，也可使C5裂解成C5a和C5b。后续的C6～C9各成分与其相互作用的情况与经典途经相同。? （四）激活效应的扩大? C3在两条激活途径中都占据着重要的地位。不论在经典途径还是在旁路途径，当C3被激活物质激活时，其裂解产物C3b又可在B因子和D因子的参与作用下合成新的C3bBb。后者又进一步使C3裂解。由于血浆中有丰富的C3，又有足够的B因子和Mg2+，因此这一过程一旦被触发。就可能激活的产生显著的扩大效应。三、MBL途径? MBL途径是由细菌的甘露糖残基与机体急性期蛋白MBL结合后启动的激活过程。? 在病原微生物感染早期，体内的巨噬细胞和中性粒细胞产生TNF-α、IL-1和IL-6，可诱发机体产生急性期反应，使肝脏分泌的蛋白质成分发生改变。由TNF-α、IL-1和IL-6诱导肝细胞合成分泌的蛋白质称为急性期蛋白。其中参与补体激活的有甘露聚糖结合凝集素（MBL）和C反应蛋白（CRP）。? MBL首先与细菌的甘露糖残基结合，然后与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL结合的丝氨酸蛋白酶（MASP）。? MASP具有与活化的C1q同样的生物学活性，可水解C4和C2分子，继而形成C3转化酶。其后反应与经典途径相同。 四、三条激活途径的比较? 补体的三条激活途径有共同之处，又有各自的特点。在补体激活过程中，三条途径都是补体各成分的连锁反应，许多成分在相继活化后被裂解成一大一小两个片段 ；不同的片段或片段的复合物可在靶细胞表面向前移动，如C42，C423，C5b,C567,虽亦可原始的激活部位就地形成复合物，但仍以移动为主，在激活过程中，补体成分和（或）其裂解产物组成更大的复合物，同时又都在扩大其激活效应，这一过程可形象地比喻为“滚雪球”。五、补体的生物学活性? 一、细胞毒及溶菌、杀菌作用（C1－C9）? 补体能溶解红细胞、白细胞及血小板等。当补体系统的膜攻击单位C5～C9均结合到细胞膜上，细胞会出现肿胀和超微结构的改变，细胞膜表面出现许多直径为8～12mm的圆形损害灶，最终导致细胞溶解。? 补体还能溶解或杀伤某些革兰氏阴性菌，如霍乱弧菌、沙门氏菌及嗜血杆菌等，革兰氏阳性菌一般不被溶解，这可能与细胞壁的结构特殊或细胞表面缺乏补体作用的底物有关。
? 二、调理作用（C3b、C4b）? 补体裂解产物C3b与细菌或其他颗粒结合，可促进吞噬细胞的吞噬，称为补体的调理作用。C3裂解产生出的C3b分子，一端能与靶细胞（或免疫复合物）结合；其另一端能与细胞表面有C3b受体的细胞（单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等）结合，在靶细胞与吞噬表面之间起到桥染作用，从而促进了吞噬。IgG类抗体借助于吞噬细胞表面的lgG-Fc受体也能起到调理作用；为区别于补体的调理作用而称其为免疫（抗体）的调理作用。IgM类抗体本身起调理作用，但在补体参与下才能间接起到调理作用。? 三、免疫粘附作用（C3b、C4b）? 免疫复合物激活补体之后，可通过C3b而粘附到表面有C3b受体的红细胞、血小板或某些淋巴细胞上，形成较大的聚合物，可能有助于被吞噬清除。? 四、中和及溶解病毒作用? 在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，则明显增强抗体对病毒的中和作用,阻止病毒对宿主细胞的吸附和穿入。? 近年来发现，不依赖特异性抗体，只有补体即可溶解病毒的现象。例如RNA肿瘤病毒及C型RNA病毒均可被灵长类动物的补体所溶解。据认为这是由于此类病毒包膜上的Cl受体结合Clq之后所造成的。? 五、炎症介质作用? 炎症也是免疫防御反应的一种表现。感染局部发生炎症时，补体裂解产物可使毛细血管通透性增强，吸引白细胞到炎症局部。? （一）激肽样作用（C2a）? C2a能增加血管通透性，引起炎症性充血，具有激肽样作用，故称其为补体激肽。前述C1INH先天性缺陷引起的遗传性血管神经水肿即因血中C2a水平增高所致。? （二）过敏毒素作用（C3a、C5a、C4a）? C3a、C5a均有过敏毒素作用，可使肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组胺，引起血管扩张，增加毛细血管通透性以及使平滑肌收缩等。? C3a、C5a的过敏毒素活性，可被血清中的羧肽酶B（过敏毒素灭活因子）所灭活。
? （三）趋化作用（C5a、C3a、C5b67）? C5a有趋化作用，故又称为趋化因子，能吸引具有C5a受体的吞噬细胞游走到补体被激活（即趋化因子浓度最高）的部位。 免疫球蛋白（Ig）抗体（Ab）? 本章节学习要点：? 掌握：Ab的概念；?
Ig的结构；?
Ab的功能；?
各类Ig的性质和功能? 熟悉：Ab的制备? 了解：Ig的抗原性 一．概 念? 抗体（Ab）：免疫系统受抗原刺激后，B细胞转化为浆细胞，由浆细胞产生能与抗原发生特异性结合的球蛋白，称为抗体。 ? 【免疫球蛋白（Ig） ：把抗体和结构上与抗体相似但无抗体活性的球蛋白统称为免疫球蛋白。】二．Ig的结构? 一、免疫球蛋白的结构? 1．Ig基本结构：两对四条肽链通过链间二硫键连接形成Ig的单体结构。两条相同的长链称为重链（H链），另两条相同的短链称为轻链（L链）。两条重链间，轻链与重链间以二硫键相连，整个Ig分子呈“Y”字型。 Ig单体中四条肽链两端游离的氨基或羧基的方向是一致的，分别命名为氨基端（N端）和羧基端（C端） ? 1）轻链（L链） 轻链大约由214个氨基酸残基组成，通常不含碳水化合物，分子量约为24kD。每条轻链含有两个由链内二硫键内二硫所组成的环肽。L链共有 两型：kappa(κ)与lambda(λ)，同一个天然Ig分子上L链的型总是相同的。正常人血清中的κ∶λ约为2∶1。 ? 2）重链（H链） 重链大小约为轻链的2倍，含450～550个氨基酸残基，分子量约为55或75kD。每条H链含有4～5个链内二硫键所组成的环肽。不同的H链由于氨基酸组成的排列顺序、二硫键的数目和们置、含的种类和数量不同，其抗原性也不相同，根据H链抗原性的差异可将其分为5类：μ链、γ链、α链、δ链和ε链，不同H链与L链（κ或λ链）组成完整Ig的分子分别称之为IgM、IgG、IgA、IgD和IgE。γ、α和δ链上含有4个肽，μ和ε链含有5个环肽。 ? 根据重链的成分、结构及抗原性不同，可将重链分为五类：?
γ、 α、 ε、 μ、 δ?
IgD? 根据轻链结构及抗原性不同可分为两型：κ型和λ型。? 2．Ig的功能区? 1）可变区（V区） 位于L链靠近N端的1/2（约含108～111个氨基酸残基）和H链靠近N端的1/5或1/4（约含118个氨基酸残基）。每个V区中均有一个由链内二硫键连接形成的肽环，每个肽环约含67～75个氨基酸残基。V区氨基酸的组成和排序随抗体结合抗原的特异性不同有较大的变异。由于V区中氨基酸的种类及排列顺序千变万化，故可形成许多种具有不同结合抗原特异性的抗体。? L链和H链的V区分别称为VL和VH。在VL和VH中某些局部区域的氨基酸组成和排序具有更高的变化程度，这些区域称为高变区（HVR），即互补决定区（CDR）。在V区中非HVR部位的氨基酸组面和排列相对比较保守，称为骨架区。? VL中的HVR有三个，通常分别位于第24～34、50～65、89～97； VH中的HVR有三个，通常位于第30～35、50～63、 95～102位氨基酸。VL和VH的这三个HVR分别称为HVR1、HVR2和HVR3。也称为CDR1、CDR2和CDR3，一般的CDR3具有更高的高变程度。高变区也是Ig分子独特型决定簇主要存在的部位。在大多数情况下H链在与抗原结合中起更重要的作用。? 2）恒定区（C区） 位于L链靠近C端的1/2（约含105个氨基酸残基）和H链靠近C端的3/4区域或4/5区域（约从119位氨基酸至C末端）。这个区域氨基酸的组成和排列在同一种属动物Ig同型L链和同一类H链中都比较恒定。?
H链含有4-5个由链内二锍键组成的肽环（VH、CH1-3或4）；L链含有2个由链内二锍键组成的肽环（VL、CL）。? 3）Ig的功能区? Ig分子的H链与L链可通过链内二硫键折叠成若干球形功能区，每一功能区约由110个氨基酸组成。在功能区中氨基酸序列有高度同源性。? L链有VL和CL两个球形结构，IgG、IgA和IgD的H链有四个球形结构，分别为VH、CH1、CH2、CH3；IgM和IgE有五个球形结构，即多一个CH4。。? 4）功能区的作用? 以IgG例，各功能区的功能：? ①VH和VL是结合抗原的部位；? ②CH1、CL是遗传标志所在；? ③CH2是结合补体的部位，能活化补体的经典活化途径；可通过胎盘 。? ④CH3与细胞表面Fc受体结合? 5）铰链区：在 H链恒定区，即位于 CH1和 CH2之间可转动的区域，称为铰链区。该区含有较多的脯氨酸残基，它是构成胶原纤维的重要成份。其坚韧，富于弹性及伸展性。? 铰链区不是一个独立的功能区，但它与其客观存在功能区有关。? IgM、IgE无铰链区。? 铰链区包括H链间二硫键，该区富含脯氨酸，不形成α-螺旋，易发生伸展及一定程度的转动，当VL、VH与抗原结合时此氏发生扭曲，使抗体分子上两个抗原结合点更好地与两个抗原决定簇发生互补。由于CH2和CH3构型变化，暴露补体结合点，显示出活化补体、结合组织细胞等生物学活性。? 铰链区对木瓜蛋白酶、胃蛋白酶敏感，当用这些蛋白酶水解免疫球蛋白分子时常此区发生裂解。? 3．Ig的酶解片段：? （1）木瓜蛋白酶水解IgG，可在重链铰链区，近氨基端侧切断，裂解为两个相同的 Fab段，即抗原结合片段和一个Fc段，即结晶片段，包括
CH2、CH3，它不能与抗原结合，但具有各类 Ig的抗原决定簇及Ig的其它生物学活性。? 1）裂解部位：IgG铰链区H链链间二硫键近N端侧切断。? 2）裂解片段：共裂解为三个片段：? ①两个Fab段（抗原结合段）,每个Fab段由一条完整的L链和一条约为1/2的H链组成；一个完整的Fab段可与抗原结合，表现为单价，但不能形成凝集或沉淀反应。? ②一个Fc段（可结晶段）,由连接H链二硫键和近羧基端两条约1/2的H链所组成；Ig在异种间包含各类专业文献、文学作品欣赏、幼儿教育、小学教育、应用写作文书、专业论文、补体系统75等内容。　
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补体是存在于血清中的具有酶活性的一组球蛋白。在生理情况下，补体系统各成分多以非活性状态存在于血浆之中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性。　　补体在对抗病原微生物人侵、清除免疫复合物和凋亡细胞以及维持内环境稳定方面发挥着重要作用，可以保护个体免受疾病特别是免疫复合物相关性疾病的损伤。　　然而补体异常活化时又可出现补体过度消耗、自身正常细胞受到攻击，大量炎症反应介质释放，诱发免疫炎症反应，从而造成机体损害。因此，补体活化的调控对于维持机体免疫平衡显得尤为重要。　　一、补体活化的概述　　补体系统的激活涉及多种血浆蛋白的参与，其激活过程依据起始顺序的不同，可分为3条途径:①经典途径:激活补体经典途径的第1个成分是C1，主要激活物是抗原-抗体复合物；　　②旁路途径:旁路激活途径与经典激活途径不同之处在于激活是越过C1、C4、C2三种成分，而由C3、B因子、D因子参与；　　③凝集素途径：通过甘露糖结合凝集素、IgA和病原体表面的糖类等可启动此途径。与经典途径一样，这条途径中的C3转化酶也是CAbC2a。　　这3条途径的下游激活途径均相同，都在激活C3时汇合，虽然其后形成的C5转化酶有所不同，但最终都在细胞表面形成C5lr9，即膜攻击复合物，从而导致细胞裂解或活化。　　二、补体活化的调节　　激活的补体系统像一把“双刃剑”。一方面，膜攻击复合物具有细胞溶解作用，它是机体抵抗微生物感染的重要防御机制，但在过度活化情况下又可引起宿主细胞溶解，导致组织损伤与疾病。　　机体通过补体调节蛋白来调控补体各激活通路。补体调节蛋白可分为膜结合型补体调节蛋白和可溶性补体调节蛋白两大类。　　膜结合型补体调节蛋白有衰变加速因子(DAF/CD55)，膜辅助蛋白(MCP/CD46)，补体受体1(complementreceptor1，CR1/CD35)和CD59等。可溶性补体调节蛋白有补体因子H(COmPle-mentfactorH，CFH)、补体因子I(complementfactorI，CFI)、Cl抑制因子（Clinhibitor，ClINH)以及C4结合蛋白等。　　三、补体调节蛋白的作用　　1.DAF/CD55:　　除了通过抑制C3转化酶和C5转化酶的形成来限制C3和C5的活化以外，同时它也可以加速已形成的C3转化酶和C5转化酶的降解，即所谓的衰变加速活性。　　2.MCP/CD46:　　是一种广泛表达的膜结合型补体调节蛋白，分布于除红细胞外的几乎所有细胞，可以结合C3b与C4b，作为CFI的辅助因子与CFI—起降解C3b和C4b。　　3.CR1/CD35:　　主要充当免疫黏附受体，促进清除循环系统中C3b相关的免疫复合物和病原体。但是作为补体调节蛋白，它也有辅助因子和衰变加速活性。Crry是啮齿类动物的特异性膜调节蛋白，与人类CR1有一定的同源性。Crry有辅因子和衰变加速活性，但没有免疫黏附功能。　　4.CD59：　　CD59与C8的a亚单位和C9的C9b区相结合，抑制MAC的形成，从而调节所有补体激活途径的终点，是一种膜反应性溶解的抑制物。除此之外，CD59还可作为一种信号传导分子。　　5.CFH:　　主要通过与激活的C3b结合，加速C3转化酶的失活，抑制C3激活。还可与CFI共同作用，阻止补体系统激活。　　6.CFI:　　它可以通过蛋白质水解持续灭活C3b到iC3b，但是需要辅助因子M。CFI除了可以剪切C3b以外，也可以剪切C4b的成分。C3和C4的剪切具有抑制经典途径和旁路途径进一步活化C3和C5以及产生具有生物学活性的C3，并持续结合到活化细胞表面的作用。　　7.C1INH:　　它不可逆的与Clr和Cls结合并使其失活性，从而抑制活化途径的起始步骤。C1INH也可促进已经与免疫复合物结合的C1大分子解聚，缩短C1的半衰期。　　除此以外，C1INH也是因子Xlla和激肽释放酶的主要抑制因子，如果缺乏C1INH对这些酶的抑制会导致血管通透性增加，从而产生血管性水肿。　　8.C4结合蛋白：　　主要与C4b结合，抑制C4b2b的形成，催化C4b的裂解及失活，同时也是CFI的辅助因子，促进CFI对C4b的水解。　　四、补体调节蛋白与肾小球疾病　　1.补体调节蛋白在肾组织的表达:　　人体多种血细胞和组织细胞表面均可以表达DAF，但在正常人肾组织中却主要表达于肾小球血管极。在IgA肾病和狼疮肾炎等病理状态下，DAF可见于肾小球的系膜区、间质和血管壁，阻抑局部补体激活，保护肾组织。　　除此以外，DAF也可降低足细胞和内皮细胞对补体介导的细胞毒作用的敏感性，抑制补体活化引起的病理性损伤。人肾小球足细胞、血管内皮细胞和系膜细胞都可表达MCP。　　在膜增生性肾炎、IgA肾病、狼疮肾炎、膜性肾病等某些病理状态下，肾小球固有细胞中MCP表达水平明显上调。临床研究发现，IgA肾病和急进性肾小球肾炎患者尿液中可检出具有生物活性的可溶性MCP。　　肾小球的足细胞、内皮细胞和系膜细胞均可表达CD59，可以抑制免疫复合物对这些固有细胞的损伤。当CD59表达下降时，会导致足细胞和内皮细胞损伤加重。　　2.补体过度激活可导致多种肾小球疾病:　　如系统性红斑狼疮肾炎、IgA肾病、抗肾小球基底膜型肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA)相关性肾炎以及膜性肾病等。众多研究表明，补体系统通过经典途径扩增抗体介导的损伤和C5激活，增强炎症反应。　　研究表明DAF、Crry、CFH、CD59等的减少都加重了小鼠的抗肾小球基底膜肾炎，显示出自身免疫性肾损伤与补体调控机制的密切关联，而外周补体大量消耗和肾小球中大量补体的沉积均提示补体在狼疮肾炎发病中起重要作用。在动物模型中，抑制补体的活化对狼疮肾炎有效。　　另外，补体已被证明在ANCA相关性肾炎实验中发挥关键作用。但ANCA诱导的中性粒细胞活化和补体系统旁路途径起始之间机制上的联系仍有待阐明，膜性肾病是另一种形式的免疫介导的肾小球损伤，而补体在其中的作用已被实验所证实。　　通过膜性肾病的实验模型所进行的研究显示，补体抑制剂重组CR1可减少蛋白尿。　　3.补体调节异常与非典型溶血尿毒综合征：　　溶血尿毒综合征(HUS)是以微血管性溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭三联症状为主要临床特征的疾病。临床上根据其发病诱因分为典型HUS和非典型HUSCatypicalHUS，aHUS)。　　研究发现约50％以上aHUS患者可发展为终末期肾脏疾病。aHUS确切病因尚不清楚。很多研究提出，aHUS是补体失调性疾病，患者存在CFH、CFI、MCP等补体调节蛋白及一些血清补体固有成分基因突变，出现功能缺陷，导致补体调节异常，出现过度激活从而致病。　　近年的研究证实CFH基因突变与aHUS相关，并且有CFH基因突变的aHUS患者病情比较严重。也有研究发现，部分家族性HUS及散发性HUS患者存在MCP基因突变。但MCP基因突变的患者，大部分病情比较轻，不需要透析治疗，而且患者复发率也低。　　4.补体调节异常与C3肾小球病：　　Fakhouri等提出了C3肾小球病的概念，即将一组免疫荧光只有补体C3沉积、免疫球蛋白阴性，并且不论电子致密物的沉积部位的肾小球疾病统一命名为C3肾小球病，包括致密物沉积病（DDD)X3肾小球肾炎、补体H因子相关蛋白5(CHFR5)肾病和家族性EI型膜增生性肾小球肾炎(MPGN)以及单纯补体C3沉积的I型MPGN。　　目前已知C3肾小球病的发生与补体旁路调节异常有关。DDD发病与各种原因造成的补体旁路途径C3转化酶(C3bBb)增强有关，如C3肾炎因子(C3NeF)能直接稳定C3bBb从而阻止抑制CFH的活化、抗CFH抗体及CFH遗传缺陷等。　　近年来研究发现部分C3肾小球肾炎患者中有CFHXFI及MCP的基因突变，有些患者血清中还发现了C3NeF。虽然CFHR5肾病的具体发病机制有待进一步研究，但家族性I型MPGN研究中发现所有发病与1号染色体编码补体H因子的基因座存在遗传缺陷相关。　　同样有研究发现在单纯补体C3沉积的I型MPGN患者中存在突变基因编码的补体旁路途径蛋白。以上研究均证实了C3肾小球病的发病与补体旁路调节异常有关。　　五、补体调节障碍所致肾小球疾病的治疗　　补体调节障碍导致补体异常活化从而造成的肾脏损伤，虽然也可以通过输注可结合活化补体成分的分子如大剂量丙种球蛋白，血浆置换清除补体以及通过活化补体系统以耗竭补体主要成分等，但都不如应用补体抑制剂恰当。　　多种补体抑制剂正在研究中，如已经获得批准的和成功在临床应用的新型补体抑制剂依库珠单抗(Eculizumab)。Eculizumab是一种重组人源型单克隆抗体，可以阻止补体末端复合物C5a的释放和C5b9的形成，从而有效抑制补体末端级联反应。　　Eculizumab最初用来治疗补体介导性疾病一阵发性睡眠性血红蛋白尿，效果令人满意。根据大量动物实验，Eculizumab治疗补体介导性肾脏疾病应该是有效的，并且已经有文献报道利用Eculizumab成功治疗aHUS的儿科案例。目前使用Eculizumab治疗aHUS的临床试验正在进行。　　这些系统性补体抑制剂虽然可以改善炎症反应，但是没有特异性，会产生全身性补体抑制，也可能造成感染等潜在的不良反应。　　为了充分发挥补体抑制剂的疗效，降低不良反应，目前人们正在积极探索既能够只作用于损伤部位，又对正常机体的免疫系统没有损伤的靶向药物，即具有靶向特异性的补体抑制剂，而补体调节蛋白因为能够调节补体的过度激活，也被作为靶向补体抑制剂而进行研究。　　靶向抑制的内容是可以根据组织特异性的抗体与补体抑制剂融合表达，这样融合的分子便具有了针对特定损伤部位的抑制作用。　　目前，治疗补体介导肾损伤的研究热点还包括可溶性补体调节蛋白，将CR1或Crry分子片段与IgFc段结构域相结合，形成的新型CR1或Crry从膜结合形式转变为溶解形式，并且可以延长这两种新型补体调节蛋白的半衰期。　　一些研究表明，使用CR1和Crry可溶形式可以降低肾损伤。研究发现，重组可溶性CR1可以显著减轻肾小球肾炎大鼠肾脏形态和功能的损伤程度。　　在一项对于易于患自身免疫性肾小球肾炎和血管炎的MRL/lpr模型小鼠研究中发现，应用可溶性重组调节蛋白CR2-Cny的自身免疫性肾小球肾炎和血管炎的小鼠与未经处理的小鼠比较，可改善病情。　　补体介导的肾脏疾病可反复复发，最终导致终末期肾脏疾病，即使肾脏移植是成功的，但是因为一些系统因子如突变的CFH、C3、B因子等可以再次出现，从而引起疾病复发。　　有报道，大约80％的CFH基因突变aHUS患者在同种异体肾移植后仍有aHUS复发，因为CFH和CFI均由肝脏产生，因而在这种情况下，肝肾联合移植也许是可以纠正潜在缺陷的唯一方法，虽然也有成功应用这种方法的文献报道，但手术风险太高。　　总之，补体系统在肾小球疾病中的保护与损伤作用早已被人们所认识，而补体调节蛋白在疾病的发生、发展中发挥着重要的作用。　　补体调节蛋白在相关疾病中的治疗作用也在研究中。随着各学科的飞速发展，相信补体调节蛋白的致病和治疗作用会得到更充分的揭示。