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麻醉药与围手术期用药之间的相互作用
麻醉药与围手术期用药之间的相互作用一、治疗心血管疾病药物（一）抗高血压药抗高血压药包括利尿药、肾上腺素能阻滞药、血管扩张药和血管紧张素转换酶抑制药等多种药物，其中许多药物都可与麻醉用药发生相互作用。为避免术中出现严重的循环抑制，既往曾强调术前必须停用抗高血压药。但在实际工作中发现，术前突然停用抗高血压药，容易出现高血压反跳现象，更不利于维持围手术期循环功能的稳定，对病人安全的威胁也更大。因此，目前多主张应持续服用抗高血压药至手术当日，以控制病人血压处于适当的水平。但术中必须注意抗高血压药对麻醉产生的可能性影响，选择适当的麻醉方法和麻醉药物，以避免加重对循环功能的抑制。1．利尿药&& 利尿药可干扰机体正常的水电解质代谢，造成不同程度的水电解质代谢失调，破坏机体正常的内稳态。如果患者术前长期服用利尿药，且未及时纠正机体的缺水时，患者的体液容量可明显减少，从而对各种麻醉药的心肌抑制和血管扩张效应异常敏感，术中极易发生低血压。长期服用利尿药可引起机体的电解质紊乱，其中尤以血浆钾离子浓度异常最为重要，也最为常见。尽管不一定造成低钾血症，但排钾利尿药将引起全身总体钾含量的下降，从而增强非去极化肌肉松弛药的效能，引起肌肉麻痹的时间延长。机体缺钾还可诱发心律失常，增强强心甙类药物的毒性反应。因此，这类病人术前宜适量补钾，而且只要患者体内不存在血镁增高，最好还应同时补镁。长期服用螺内酯（spironolaxtone）、氨苯蝶啶（triamterene）等保钾利尿药可造成高钾血症，使患者出现进行性肌无力、心脏传导障碍和室性心律失常等症状，尤其在使用琥珀胆碱后，血钾水平还可进一步升高，甚至可诱发致死性心律失常。因此，术前需要将病人的血钾水平控制在5.5mmol/L之内。对服用噻嗪类利尿药的病人，还应注意其对机体锂离子代谢的影响。因为该类药物可造成体内钠离子的大量丢失，促使机体代偿性地增加近曲小管对锂离子的吸收，减少锂离子经肾脏的排泄，增加血浆锂离子的浓度。一旦术中再伍用其他可影响血浆锂离子浓度的药物，如钙通道阻滞药、非甾体类抗炎药和三环类抗抑郁药等，则需注意预防锂离子的毒性反应。2．β受体阻滞药&& β受体阻滞药是一类治疗心血管疾病的常见药物。若病人术前已长期使用该药，则需持续用药至手术当日，以防止突然停药后出现&反跳&现象而造成更为严重的危害。对于围手术期需要使用该药的病人，术中一定要警惕不良药物相互作用的发生，以避免造成严重的心肌抑制。大量的实验结果提示，β受体阻滞药与全麻药在抑制心室肌功能和心肌电生理活性方面具有协同或相加效应，尤其是在低血容量的情况下，更易于发生循环危象。如应用普萘洛尔（propranolol）后，吸入1%氟烷所造成的心肌抑制程度相当于吸入1.5%的氟烷。服用普萘洛尔的犬吸入恩氟烷后，两药的协同效应使心率减慢，房室结和心室肌不应期延长，平均动脉压、心排血量和心肌收缩力明显下降。相比较而言，异氟烷麻醉时使用普萘洛尔的心肌抑制作用较轻，不至对心血管系统产生明显有害的影响。服用普萘洛尔的犬在吸入2%的恩氟烷时可很好地耐受麻醉，但在恩氟烷浓度升至3%时则可出现明显的负性变时和变力作用。可见上述相互作用产生的效应与全麻药的剂量有关。同时还应注意到，全麻后机体血流动力学的改变可影响到β受体阻滞药的药代学过程，使其清除率下降，血药浓度增高。β受体阻滞药与全麻药相互作用产生的心肌抑制效应还与机体内源性儿茶酚胺的释放有关。使用乙醚、环丙烷或氯胺酮等药物进行麻醉时，机体通过刺激儿茶酚胺的释放维持循环功能，所以一旦体内β受体的功能被阻断，内源性儿茶酚胺的释放不但不能起到代偿性作用，反而可因外周的α受体优势，加重这些全麻药对心肌的抑制作用。Lowenstein曾为此将两者的可配伍性列出了顺序（从小到大）：甲氧氟烷、乙醚、环丙烷、三氯乙烯、恩氟烷、氟烷、阿片类药物和异氟烷。其中后四种药物与β受体阻滞药配伍较为安全，尤以异氟烷最为适宜，但也应避免使用较高浓度。术中一旦出现严重的低血压和心动过缓，应首选阿托品进行治疗，可反复静脉注射小剂量阿托品，一般每5分钟注射0.5mg，最大剂量不超过2.0mg。如仍旧不能纠正，则可考虑使用小剂量的肾上腺素（0.02～0.04μg/kg/min）、多巴酚丁胺（dobutamine）、羟基苯心安（prenaltarol）等β受体激动药来逆转循环功能的抑制。但千万不能使用α受体激动药，以免引起外周血管阻力骤增，更加重心脏的负荷。有膜稳定效能的β受体阻滞药（如普萘洛尔）可降低神经-肌肉接头后膜对乙酰胆碱的敏感性，强化肌肉松弛药对神经-肌肉传递的阻断作用，延长其肌松效应。但由于阿曲库铵可使β受体阻滞药的心肌抑制作用增强，所以术中应避免伍用这两类药物。此外，抗胆碱酯酶药的M样作用能与β受体阻滞药的心肌作用相加，有时可引起严重的心动过缓和低血压。由于β受体阻滞药可降低心排血量，抑制肝脏微粒体酶的活性，从而降低机体对局部麻醉药的清除率，增加其血浆浓度。例如，口服普萘洛尔可使利多卡因的血浆稳态浓度提高30%，使布比卡因的清除率降低35%。为此，术中宜减少局部麻醉药的用量，以避免发生毒性反应，同时也能减轻其对β受体阻滞药心肌抑制效应的增强作用。伍用β受体阻滞药时，局部麻醉药液中不宜加入肾上腺素。因一旦肾上腺素的β效应被阻断，α受体作用便趋于优势，可引起外周血管收缩，血压升高，并反射性地增加迷走神经张力，引发心率下降和房室传导阻滞，有致命的危险。3．钙通道阻滞药& 钙通道阻滞药与挥发性麻醉药均能干扰细胞膜上钙离子的流动，伍用后在抑制心肌功能和扩张血管方面可呈相加效应。其中，维拉帕米（verapamil）、地尔硫卓（diltiazem）等与氟烷、恩氟烷作用相似，都产生较明显的心肌抑制效应，而硝苯吡啶（nifedipine）、尼卡地平（nicadipine）等则更近似于异氟烷，可产生明显的血管扩张效应。钙通道阻滞药与恩氟烷合用对心肌的抑制较氟烷或异氟烷强，氟烷与维拉帕米、地尔硫卓合用时对心肌的抑制作用比同硝苯地平或尼卡地平合用时强，而异氟烷与硝苯吡啶合用时则可因明显的血管扩张效应而产生严重的低血压。动物实验发现，在开胸和闭胸等不同条件下，伍用钙通道阻滞药与挥发性麻醉药对机体循环功能的影响并不一致。对开胸动物可引起心血管功能的严重抑制，而在闭胸动物中，心血管抑制反应则很轻。吸入高浓度全麻药可抑制机体的压力反射，消弱机体对钙通道阻滞药降压效应的代偿，将影响病人术中血流动力学的稳定。尽管伍用时可引起机体动脉血压的下降，但全麻下使用钙通道阻滞药对冠脉血流的影响将取决于冠脉灌注压下降和冠脉扩张两者之间的平衡。如异氟烷麻醉时使用尼卡地平，虽然动脉血压下降，但心肌血流量却升高。此外，异氟烷或氟烷与维拉帕米合用可使肺血管的缺氧性收缩反应降低40%~90%，所以慢性阻塞性肺疾病患者做胸科手术时应慎用这两类药物。吸入全麻药可明显加重钙通道阻滞药对心脏传导系统的抑制，甚至可引起严重的心动过缓（〈30次/分钟）、房室传导阻滞和窦性停搏等致命性心律失常，如果不立即停用吸入麻醉药，应用何种方法治疗将均难以奏效。吸入全麻药与维拉帕米合用时，对房室传导的抑制比与地尔硫卓合用时明显，而与硝苯地平合用时，则不会造成对房室传导的明显影响。钙通道阻滞药并不增强吸入全麻药对普尔基涅纤维和心室内传导的抑制效应，而且维拉帕米、地尔硫卓还可降低氟烷麻醉下肾上腺素诱发心律失常的阈值。临床实践证明，围手术期应用钙通道阻滞药的病人可以使用吸入麻醉方法。相比之下，异氟烷和氟烷对钙通道阻滞药的增强作用比恩氟烷轻，更宜于使用。对于有心功能衰竭或传导阻滞的病人，在实施吸入麻醉时应避免使用维拉帕米或地尔硫卓。如果两药伍用时出现严重的慢性心律失常，应立即停止吸入全麻药，必要时可使用小剂量的钙剂，以恢复正常的心肌传导功能。钙通道阻滞药可抑制中枢神经系统内肾上腺素的释放，影响脑内阿片受体的功能，从而增强麻醉药和阿片类镇痛药的中枢抑制作用。例如，维拉帕米可降低氟烷的MAC值；地尔硫卓可增强吗啡的镇痛效能。钙通道阻滞药与大剂量阿片类药物伍用不会产生严重的不良反应。如心功能良好的冠心病患者实施大剂量芬太尼麻醉时，每次静脉注射维拉帕米5mg，仅使外周血管阻力和动脉压轻度下降，而肺毛细血管楔压和心排血量均无明显变化。但动物实验发现，芬太尼或阿芬太尼与大剂量地尔硫卓合用可引起房室传导阻滞。尽管钙通道阻滞药不影响机体的肌颤搐反应，但它可通过抑制钙离子内流引发的乙酰胆碱释放，增强肌肉松弛药的作用。这种效应与抗生素的肌松效应非常相似。动物实验发现，钙通道阻滞药可增强琥珀胆碱、潘库溴铵和维库溴铵的肌松效应。另据报道，术后用硝苯吡啶可增强肌肉松弛药的残余作用，加重患者肺通气不足的程度。伍用钙通道阻滞药，抗胆碱酯酶药对非去极化肌肉松弛药的拮抗作用仍有效，其中艾宙酚的作用比新斯的明更为有效。4．血管紧张素转换酶抑制剂&& 长期服用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI），有可能引起机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能的抑制，使病人对麻醉药循环抑制效应的敏感性明显增加，可造成患者术中血压的突然下降，尤其是在体液大量丢失或机体的神经-内分泌应激性反应因受各种疾病或药物影响而遭到抑制时，更易发生严重的低血压反应。长期服用ACEI还可耗竭血管中的血管紧张素-Ⅱ，尽管这有益于维持血管结构的&正常&，但却增强了血管内皮细胞的扩血管功能，造成机体对肾上腺素能药物的反应性下降，所以一旦术中出现低血压，使用传统的升压药物进行治疗效果有时并不理想。Coriat等人曾将长期服用恩那普利（nalapril）的病人分为术前停药和未停药两组进行观察，发现在麻醉诱导时（芬太尼5mg/kg和咪达唑仑0.15mg/kg），停药组中100%的病人都出现了低血压，而且必须使用苯肾上腺素进行治疗，而未停药组只有20%的病人发生低血压。为此Roizen建议手术当日清晨应停用ACEI，以策安全。但Licker则认为这种做法依据不足，他通过研究发现，长期服用ACEI病人体内的肾素-血管紧张素-醛固酮系统仍保留有部分活性，只要围手术期不损害机体交感神经反应的完整性，就可维持循环状态的稳定。为此，术中宜适量减少麻醉药的用量，减慢麻醉药的注（滴）药速度，以便为机体发挥代偿作用留有充裕的反应时间，同时还应注意及时补足液体。此外，术前不停用ACEI还能带来一些难以替代的好处：①预防术中的高血压反应；②因改善机体肾功能和减轻冠脉血管收缩等作用，对心脏和肾脏起到保护作用。5．其他&& 利血平（reserpine）可消耗体内儿茶酚胺的储存，使服用该药的病人对麻醉药的心血管抑制作用非常敏感，术中很容易发生血压下降和心率减慢，故需特别警惕。采用椎管内阻滞麻醉时，低血压反应则更为普遍，且程度也较为严重。一旦服用利血平的病人在手术中出现低血压，在选用药物治疗时应格外慎重。若使用直接作用的拟交感神经药（如肾上腺素、去甲肾上腺素等），可发生增敏效应和引起血压骤升，而使用间接作用的拟交感神经药（如麻黄素）升压效应却往往并不明显。有人推荐使用甲氧胺（methoxamine）进行治疗，小剂量分次给药，每次0.25mg，以提升血压至满意水平。利血平可增强吸入全麻药的麻醉效能，使其MAC减少20%～30%；但由于它能降低机体的惊厥阈，术中不宜吸入高浓度的恩氟烷。胍乙啶（guanethidine）的降压机理与利血平相仿，只是不能通过血脑屏障，故无中枢性作用。该药可增加病人对交感神经阻滞效应的敏感性，引起容量血管扩张，而且还能造成机体反射性血压调节机制的障碍，所以麻醉时低血压反应可能很明显。与利血平一样，胍乙啶也能改变拟交感神经药的作用效能，在伍用氯胺酮、可卡因、潘库溴铵等有拟交感神经活性的药物时，也会出现血压过度升高。三环类抗抑郁药和神经安定药都可以妨碍胍乙啶进入肾上腺素能神经元，使其降压效应消失。（二）α2受体激动药目前，α2受体激动药已很少用于治疗高血压，但作为一种麻醉辅助药，它在临床麻醉和疼痛治疗中的应用却越来越广泛，甚至还有人单独使用高选择性的α2受体激动药-右美托咪啶（dexmedetomidate）在ICU中代替丙泊酚或咪达唑仑用于危重患者长时间的镇静。α2受体激动药除有镇静、镇痛作用外，还有降血压、抗焦虑、抗惊厥和抗休克等多种效能。α2受体激动药可产生与苯二氮卓类药物相似的良好的抗焦虑和镇静作用；而且该药可作用于脑干蓝斑肾上腺素能神经元突触前膜的α2受体，降低中枢交感神经张力，以协同作用方式增强全麻药的效应，减少麻醉诱导和维持时麻醉药用量，所以可作为麻醉前用药。例如，术前口服可乐定（clonidine）2μg/kg或4μg/kg，小儿吸入麻醉诱导和气管插管所需的七氟烷浓度（MACTI）由对照组的3.2&1.3%分别减为2.5&0.1%和1.9&0.2%；术前静脉注射右美托咪啶0.6μg/kg，可使硫喷妥钠的诱导剂量减少23%，术中维持剂量也明显降低；对于异氟烷-N2O-O2-芬太尼麻醉下行择期手术的病人，术前口服可乐定5μg/kg能使术中维持麻醉所需的异氟烷浓度降低40%。但由于其改变麻醉药效能的作用有&封顶&效应，所以术前不宜使用大剂量的α2受体激动药。术前使用α2受体激动药还有助于减轻喉镜暴露和气管插管时的不良反应，有效地降低此时体内儿茶酚胺、皮质醇和β-内啡呔等应激性激素的分泌，以维持血流动力学的稳定，加速术后的苏醒。无论给药途径如何，α2受体激动药均能通过α2受体的介导干扰体内P物质的释放，影响5-羟色胺能神经元和胆碱能神经元的功能，从而实现对体内抗伤害反应机制的调节，产生强效的镇痛效应，并增强阿片类药物的镇痛功能。例如，术前口服可乐定5μg/kg，可使术中芬太尼和阿芬太尼的用量分别减少50%和40%；与术前肌注咪达唑仑0.08mg/kg相比，术前肌注右美托咪啶2.5μg/kg的病人术中需要使用芬太尼的剂量可降低35%；使用可乐定的病人，术后经病人自控镇痛装置使用的吗啡剂量亦明显减少。此外，可乐定还能增加椎管内使用阿片类药物的镇痛功效。应该指出的是，α2受体激动药只与δ受体激动药产生协同性的抗伤害作用，而与μ受体或κ受体激动药只产生相加效应。尽管α2受体激动药有如此突出的优点，但其目前尚未成为一种常规的术前用药。因为伍用α2受体激动药后，病人在围手术期发生心动过缓和低血压的比例较高，甚至有时可高达50%。为此，有些学者主张围手术期使用α2受体激动药时应同时伍用抗胆碱药，尤其在手术中应用阿片类药物或新斯的明等其他具有拟迷走神经作用的药物时，抗胆碱药的使用更不可缺少。目前，已证实可乐定可增强局部麻醉药的脊髓麻醉效能，延长其作用时间，甚至比肾上腺素更为有效。由于使用剂量较小，鞘内注射可乐定并不会引起脊髓局部缺血和神经毒性反应，也不增强局部麻醉药的毒性。关于可乐定的这种效能是否也适用于硬膜外间隙阻滞麻醉，目前临床上尚无一致的意见。可乐定对局部麻醉药血药浓度的影响也不肯定。（三）抗心律失常药由于各种抗心律失常药（心肌抑制作用为主，周围血管作用次之）都可影响机体血流动力学的稳定，而许多麻醉药对心肌的电生理功能也有影响，所以它们在伍用时将产生非常复杂的相互作用，不但可造成机体循环状态的剧烈变化（如严重的低血压），甚能加重已有的心律失常或诱发新的心律失常，故术中应特别留意。例如，美西律（mexiletinum）的心肌抑制作用很小，但在麻醉后心功能有所减退的情况下再用该药，则可导致严重的血流动力学紊乱；氯丙嗪有奎尼丁样作用，它们在合用后可诱发严重的室性心动过速，甚至晕厥；普鲁卡因酰胺（procainamide）可增强氟烷、恩氟烷或异氟烷等强效吸入麻醉药的心血管抑制效应，可导致严重低血压，而麻醉药又能增强普鲁卡因酰胺对异位起博点和房室传导的抑制，引发心搏骤停。麻醉期间发生室性心律失常时，常首选利多卡因治疗。但由于多数麻醉药可减少肝血流，降低利多卡因的清除，提高其血浆浓度，所以麻醉中使用利多卡因应酌情减量，以预防利多卡因的毒性反应，尤其在静脉持续点滴利多卡因时，更应如此。氟烷可因对心脏房室传导的干扰而诱发室性心律失常，利多卡因不能消除这种心律失常，反可使之加重。据报道，利多卡因与巴比妥酸盐伍用时，病人发生呼吸暂停的比率增加；口服普鲁卡因酰胺的病人静滴利多卡因时，随着利多卡因使用剂量的增加，病人可出现躁动不安和谵妄；应用奎尼丁的病人在使用利多卡因后可出现室性停博。奎尼丁与利血平、胍乙啶或甲基多巴等降压药合用时，毒性增大，心肌抑制作用增强，而后者的降压作用也更为明显。影响心脏传导等心肌电活动的各种抗心律失常药都能影响神经-肌肉接头的离子传导，从而增强肌肉松弛药的效能。例如，利多卡因、普鲁卡因酰胺、普萘洛尔和苯妥英钠等抗心律失常药可使右旋筒箭毒碱的作用时间延长25%；术后在麻醉恢复室使用奎尼丁治疗心律失常可强化肌肉松弛药的残余作用，使患者出现呼吸抑制，而且用艾宙酚拮抗不能逆转。为此，伍用抗心律失常药时，术中宜适量减少肌肉松弛药的用量，术后应特别警惕&再箭毒化&（recurarization）的发生。（四）强心甙类药物麻醉药可能会改变强心甙类药物（cardiac glycosides）的毒性。动物实验发现，氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷、氯胺酮、芬太尼和氟哌利多可减少使用强心甙后心律失常的发生，而环丙烷的作用则恰恰相反；苯巴比妥对其无影响，但可通过酶诱导作用加速强心甙的代谢速率，降低其血药浓度。通常情况下，清醒状态下能达到满意疗效的强心甙剂量，在麻醉后往往显得用量不足；麻醉状态下剂量适宜的强心甙在清醒后则呈现过量的表现。此外，使用地高辛（digoxin）或洋地黄毒甙（digitoxin）的病人，尤其已达洋地黄化时，再使用琥珀胆碱可因一过性高血钾反应发生心律失常，严重者甚至可出现心室停搏。强心甙类药物可与其他许多药物发生相互作用。例如，拟交感神经药（特别是β受体激动药）在提高心肌自律性的同时，可增强强心甙类药物的毒性；氟烷、新斯的明等药物则可因迷走神经样作用而加重强心甙类药物的减慢心率效应，诱发心动过缓；强心甙类药物与利血平、胍乙啶等儿茶酚胺耗竭药伍用可引起心动过缓、房室传导阻滞，甚至出现窦性停博。奎尼丁、胺碘酮（aminodarone）和地西泮等高蛋白结合率药物可因蛋白置换作用提高血浆中游离型地高辛的浓度，因而易于出现洋地黄中毒现象。长期使用排钾利尿药或机体肺通气功能异常都可使患者体内出现低钾血症、低镁血症和酸碱平衡失调，从而增加强心甙类药物的毒性，保钾利尿药则可降低地高辛的清除率，升高其血药浓度。使用强心甙的病人必须禁用儿茶酚胺类药物、甲状腺激素、溴苄胺或钙盐，即使是大量输血后补充小剂量钙盐也应谨慎，以免诱发严重心律失常。对于年老、体重过轻或肝肾功能欠佳的病人，必须减少强心甙类药物的用量，与其他药物伍用时则更应小心。患预激综合征的病人和使用维拉帕米的病人均应禁用强心甙类药物。（五）拟交感神经药卤族挥发性麻醉药可增强心肌对拟交感神经药的敏感性，增加术中心律失常的发生率。为了预防这种不良反应，术中需要使用肾上腺素时，不宜选用氟烷进行麻醉，而以选用异氟烷和七氟烷最为恰当，恩氟烷则次之；即使吸入异氟烷，术中肾上腺素的用量也应限制在&3μg/kg/30min的水平。挥发性麻醉药增强心肌对肾上腺素敏感性的特性可受许多药物的影响。如硫喷妥钠、钙盐和抗胆碱能药可增加吸入全麻时使用肾上腺素诱发心律失常的可能性，而镁盐、普萘洛尔、钙通道阻滞药和可增强迷走神经张力的药物则能减少其发生，尤其是在应用硫喷妥钠进行麻醉诱导后，挥发性麻醉药更易促使肾上腺素诱发心律失常。有些静脉麻醉药，如硫喷妥钠、丙泊酚等，也有与卤族挥发性麻醉药相似的特性，可使心肌对肾上腺素的致心律失常效应增敏。用硫喷妥钠20mg/kg麻醉的犬，静脉输注肾上腺素引发心律失常所需的剂量为0.8μg/kg/min，而以1.3MAC的氟烷或依托咪酯麻醉时，肾上腺素引起心律失常所需的剂量则分别增加到2.6μg/kg/min 和10.7μg/kg/min。丙泊酚对肾上腺素致心律失常作用的增敏效应与氟烷相当。为此，术中选用硫喷妥钠或丙泊酚麻醉时，应严格控制肾上腺素的用药剂量，或替换使用依托咪酯、咪达唑仑等其他静脉麻醉药物，以减少心律失常的发生。此外，在处理局部麻醉药（含肾上腺素）中毒反应时，为避免发生危险的室性心律失常，也不宜使用硫喷妥钠或硫戊巴比妥（thiamylal），而应使用其他巴比妥类药物（如苯巴比妥或甲己炔巴比妥钠）或苯二氮卓类药物。二、治疗中枢神经系统疾病的药物（一）抗抑郁药1．单胺氧化酶抑制药& 单胺氧化酶（monoamine oxygenase，MAO）是生物体内重要的一种代谢酶，可催化约15种生物胺类物质的氧化脱氨基反应，主要有两种同工酶，其中A型MAO可降解去甲肾上腺素、肾上腺素和5-羟色胺；B型MAO可降解苯乙胺、苄胺等非极性的芳香胺类物质；而多巴胺和酪氨酸则可被A型或B型MAO共同降解。单胺氧化酶抑制药（monoamine oxygenase inhibitor，MAOI）是最早用于治疗抑郁症的一类药物，其经典药物有苯乙肼（phenelzine）、异卡波肼（isocarboxazid）、超苯环丙胺（tranylcypromine）等，可通过与MAO的不可逆共价结合，抑制MAO的功能。此外，这类药物还能抑制肝微粒体酶等其他酶系统，并具有明显的肝脏毒性，可影响许多药物的代谢。一般情况下，停药2周后肝脏的单胺氧化酶才能通过缓慢的合成过程恢复原有的活性。目前，这些药物正逐步退出临床，而被新型的MAOI所代替。这种新型药物能通过可逆性竞争过程，特异性地抑制A型MAO（如吗氯贝胺，moclobemide）或B型MAO（如司来吉林，selegiline），故副作用明显减少，而且停药后MAO的功能可很快恢复。MAOI能与许多麻醉药物发生相互作用。MAOI可减慢巴比妥类药物在肝脏内的代谢，提高其血药浓度，术中宜适量减少巴比妥类药物的用量，以策安全；而MAOI与依托咪酯、丙泊酚、苯二氮卓类药物或神经安定类药物伍用则较为安全，罕有严重不良反应发生。即使病人长期服用该药，仍可使用挥发性麻醉药和氧化亚氮麻醉。但需指出的是，由于MAOI对肝微粒体酶的抑制，它们可增强氟烷麻醉时的肝脏毒性反应，而且还可提高心肌对肾上腺素的敏感性，故术中容易发生心律失常。在服用MAOI的病人使用拟交感神经药时必须谨慎。因MAOI可引起神经末梢内大量去甲肾上腺素的蓄积，伍用间接作用的拟交感神经药（如麻黄素、间羟胺、苯丙胺等）后，可引起体内蓄积的去甲肾上腺素释放，造成剧烈的肾上腺素能反应，甚至引起高血压危象反应。所以，临床上应避免伍用这两类药物，对兼有直接和间接作用的多巴胺也相对禁忌。MAOI与直接作用的拟交感神经药（如肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、甲氧胺、苯肾上腺素等）伍用则较为安全，只是有时会引起作用时间的延长。应该强调的是，MAOI与哌替啶间的相互作用可引起两型严重的不良反应。Ⅰ型呈现兴奋性反应，病人表现为突发的激动、谵妄、头疼、低血压或高血压、肌挛缩、高热和惊厥，甚至出现昏迷和死亡。造成此反应的原因为哌替啶阻断了突触前膜对5-羟色胺的摄取，从而增强了单胺氧化酶抑制药升高脑内5-羟色胺浓度的效应，而且哌替啶分解后生成的具有致惊厥作用的代谢物&去甲哌替啶也参与了这一反应。Ⅱ型呈现抑制性反应，病人可出现呼吸抑制、心血管虚脱或昏迷。此反应尤为凶险，主要原因为MAOI对肝内代谢哌替啶的N-脱甲基酶的抑制，使哌替啶在体内大量堆积。改用新型MAOI，可明显减少这两种药物伍用时这些不良反应的发生。尽管个别报道称MAOI与吗啡或喷他左辛（pentazocin）伍用时也有类似不良反应的发生，但目前大多数学者认为，除哌替啶外，其他阿片类镇痛药与MAOI伍用仍较安全。需要注意的是，苯哌利啶（phenoperidine）可代谢生成哌替啶、去甲哌替啶和尼酸，也应禁忌与MAOI伍用。过去人们一直主张术前应停用MAOI 2～3周。新近的观点则认为，只要做好认真的术前准备，服用MAOI的病人即使术前不停药，仍能以较小的风险接受麻醉，尤其在新型MAOI问世后，服用该药病人的麻醉风险更是显著降低。2．环族抗抑郁药&& 三环类抗抑郁药包括丙咪嗪（imipramine）、氯丙咪嗪（clomipramine）、多塞平（doxepine）和阿米替林（amitriptyiine）等药物，它们可阻断突触前膜摄取去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺，增加中枢和外周肾上腺素能神经的功能，是治疗抑郁症的一类经典药物。由于具有明显的抗胆碱作用和心脏毒性，目前它们正逐渐被新型四环类抗抑郁药，如马普替林（maprotiline）、米安色林（mianserine）等所取代。尽管这类药物在围手术期可引起一些严重的不良药物相互作用，但只要术前做好周密的麻醉计划，并准备好应急措施，则能避免和减轻这些不良反应，故术前不必停药。环族抗抑郁药在提高中枢神经系统兴奋性的同时，可降低机体的惊厥阈值，尤其对于新研制的四环类抗抑郁药&马普替林，该作用比传统的三环类抗抑郁药更强。故在恩氟烷麻醉时，有可能诱发病人癫痫的发作。异氟烷麻醉下，不会出现脑电图的棘波活动，可避免发生这种不良反应，所以更适宜在服用该类药物的病人中使用。三环类抗抑郁药具有中枢和外周双重性抗胆碱能作用。当围手术期与其他具有抗胆碱能作用的药物伍用时，可增强其抗胆碱能效应，使患者在术后出现意识模糊、定向障碍、幻觉和谵妄等&中枢性抗胆碱综合征&的表现。可见围手术期需要服用该药的病人（尤其是老年人），术前应适当降低阿托品或东莨菪碱的用量，或选用无中枢性作用的抗胆碱药，如后马托品（homatropine）、溴化甲基东莨菪碱（methscopolamine bromide）或格隆溴铵（glycopyrrolate）等作为术前用药。三环类抗抑郁药可增强肾上腺素、去甲肾上腺素等拟交感神经药的反应性，容易导致病人出现高血压和心律紊乱等反应，甚至可引起中风和死亡。据报道，三环类抗抑郁药与氯胺酮、潘库溴铵等具有拟交感神经作用的药物伍用也能发生升压反应和心脏毒性反应，而且三环类抗抑郁药可增强氟烷和恩氟烷的致心律失常效应。为此，长期服用三环类抗抑郁药的病人术中宜采用异氟烷麻醉，并且应避免使用具有拟交感神经作用的药物，如必须使用这些药物，应酌情减量。一旦发生高血压危象，应给予α受体阻滞药或血管扩张药治疗。实施局部麻醉时，局部麻醉药液中应加入不与三环类抗抑郁药发生相互作用的血管收缩剂，如合成多肽类升压药苯赖加压素（felypressin），浓度控制在0.03 U/ml，总量少于8ml。三环类抗抑郁药可增强巴比妥类药的中枢抑制效应。实验动物伍用这两类药物后，死亡率明显增加。此药物相互作用的机制尚不十分清楚，可能与其酶抑制作用有关。建议长期服用此类药物的病人术中应酌情减少巴比妥类药物的用量。三环类抗抑郁药还能影响阿片类药物的镇痛功效。动物实验表明，丙咪嗪或阿米替林可增强吗啡和哌替啶的镇痛效能，同时也增强其呼吸抑制作用。（二）抗癫痫药许多抗癫痫药均是临床上重要的酶诱导药，尤其是卡马西平（carbamazepine）和苯妥英钠（phenytoin sodium），不仅是细胞色素P450酶系的强效诱导剂，同时还能诱导尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶等其他生物酶的活性。所以抗癫痫药可与许多药物发生相互作用，影响它们效能的发挥。当两种抗癫痫药伍用时，因相互间的酶诱导作用，疗效不但未能增强，反而可能诱发毒性反应。抗癫痫药可促进苯二氮卓类药物的生物转化，降低其抗焦虑和镇静等功效。Backman等在服用卡马西平或苯妥英钠的病人发现，口服咪达唑仑15分钟后，咪达唑仑的血浆峰浓度和血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）仅为对照组的7.4%和5.7%，消除半衰期缩短为对照组的42%，而且咪达唑仑的镇静效能显著减弱。由于地西泮的代谢产物&去甲安定仍具有镇静作用，所以伍用抗癫痫药物不会降低地西泮的疗效。长期服用抗癫痫药病人的肝功能都有不同程度的损害，术中较容易发生全麻药蓄积中毒反应，且在苏醒前还可出现困倦、眩晕甚至昏睡等现象。某些抗癫痫药还能影响神经-肌肉传递功能，从而改变肌肉松弛药的效能。例如，病人服用苯妥英钠后，潘库溴铵、氯二甲箭毒和维库溴铵的肌松作用减弱，但筒箭毒碱和阿曲库铵的作用则不受影响。多数抗癫痫药物都能与血浆蛋白结合，尤其苯妥英钠的蛋白结合率更高，所以它们对其他药物的蛋白置换作用比较敏感。如地西泮、利眠宁（librium）等药物就能与苯妥英钠竞争与血浆蛋白的结合，置换后提高血浆中游离型苯妥英钠的浓度，势必增加其毒性。通常情况下，在麻醉前适当调整抗癫痫药的用量，即可保持血药浓度的稳定，不至于发生意外。即使在恩氟烷麻醉下，一般也不会诱发惊厥。（三）抗精神病药1．吩噻嗪类药物&& 吩噻嗪类药物包括氯丙嗪（chlorpromazine）、异丙嗪（promethazine）和奋乃静（perphenazine）等药物，是临床上常用的具有强安定作用的抗精神病药。它们能增强巴比妥类药和苯二氮卓类药的中枢抑制作用。如临床上曾观察到，氯丙嗪可延长硫喷妥钠的催眠时间，使后者在术中的用量减少60%。此外，吩噻嗪类药物可降低机体癫痫发作的阈值，选用能诱发癫痫发作的恩氟烷、氯胺酮等药物进行麻醉时应予以慎重。术前使用异丙嗪、奋乃静或甲哌氟丙嗪（trifluperazine）的病人，使用甲己炔巴比妥钠实施麻醉诱导时，可能会出现肌颤、无意识躁动和肌张力增高等明显的中枢兴奋表现。吩噻嗪类药具有外周性和中性枢双重抗肾上腺素能效应，不仅可引起机体血压的降低，而且还能阻断α受体激动药的升压效应。一旦术中发生低血压，应在积极补液的基础上选用适量的α受体激动药&去甲肾上腺素或苯肾上腺素提升血压，但不能使用肾上腺素。因为肾上腺素兼有α和β受体双重激动作用，而吩噻嗪类药物，尤其氯丙嗪和甲硫达嗪（thioridazine）可选择性阻断α作用而强化肾上腺素的β作用，所以使用肾上腺素不但不能升高血压，反而可因血管扩张造成血压的进一步下降。吩噻嗪类药物具有明显的抗胆碱能作用，能与其他药物的抗胆碱能作用发生相加反应，引起其外周抗胆碱效应增强（如肠胀气、眼压升高和尿潴留等）和中枢抗胆碱效应增强（如意识模糊、易激惹、谵妄和发热等）等一系列不良反应。为此，服用这类药物的病人，尤其老年人术前药宜选用无中枢性作用的抗胆碱药，如后马托品、溴化甲基东莨菪碱或格隆溴铵等。吩噻嗪类药物还可以相加或协同方式增强阿片类药物的镇痛功效，并能减轻阿片类药物的催吐效应，所以临床上这两类药的伍用非常普遍。但新近的研究却发现，许多吩噻嗪类药都有轻度的抗镇痛作用，而且与阿片类药伍用时可加重其抑制呼吸和降低血压的效应，值得临床注意。2．丁酰苯类药物& &丁酰苯类药物是临床上治疗精神病时常用的一类药物，其中的氟哌啶醇和氟哌利多还常作为一种强安定药广泛用于临床麻醉。丁酰苯类药与吩噻嗪类药有不少相似的效应，如α肾上腺素能阻滞效能和抗胆碱能作用，术中与其他药物伍用时应注意对相关不良反应的预防。丁酰苯类药物可诱发锥体外系反应，但这种副作用可被其他并用的麻醉药或肌肉松弛药等药物所掩盖，待后者的作用消失后才明显地表现出来。临床麻醉中常将氟哌利多与哌替啶或芬太尼伍用，以实施神经安定镇痛麻醉，或辅助其他麻醉药以加深麻醉。氟哌利多可增强哌替啶的呼吸抑制效应，尤其用于产科镇痛时可能会引起新生儿的呼吸抑制。丁酰苯类药物还可与氯胺酮伍用，以减少病人苏醒期的精神运动性反应。三、抗感染药物（一）抗生素许多抗生素都具有增强肌肉松弛药作用的效应，但所依赖的机制和效能的强弱却各不相同。氨基糖甙类抗生素在神经-肌肉前膜可发挥类似镁离子的作用，阻碍运动神经末梢的钙离子内流，从而影响乙酰胆碱的释放。此外，它还有接头后膜的膜稳定作用。所以伍用氨基糖甙类抗生素可增强非去极化肌肉松弛药的肌松效能，延长其作用时间。不同氨基糖甙类抗生素与肌肉松弛药伍用产生这种协同反应的效能并不一致。在动物实验中所提示的强弱顺序为：新霉素＞链霉素＞庆大霉素＞双氢链霉素＞阿米卡星（amikacin）＞西索米星（sisomicin）＞卡那霉素＞阿贝卡星（arbekacin）。在抗生素对神经-肌肉接头功能的影响中，尤以多粘霉素（polymyxin）的作用最强。它具有影响接头前膜和后膜的双重效应，伍用后引起的肌松效应不能被钙离子或胆碱酯酶抑制药所拮抗。林可霉素和氯洁霉素可增强非去极化肌肉松弛药的作用，但不能增强去极化肌肉松弛药的效能，而且其部分效应可被钙离子或胆碱酯酶抑制药所拮抗。青霉素类和头孢菌素类（cephalosporins）抗生素在临床常用剂量范围内不会明显地增强肌肉松弛药的作用。由于抗生素增强肌肉松弛药作用的机制非常复杂，临床上因伍用抗生素而造成肌肉麻痹时间延长时，最好是在维持人工通气下耐心等待其自然恢复。此时，使用胆碱酯酶抑制药不但很难将之完全拮抗，反而可加重神经-肌肉接头功能的紊乱。虽然钙剂可拮抗它们引起的肌肉麻痹，但同时也会导致抗生素灭菌效能的减弱，目前也不提倡使用。大环内酯类抗生素具有明显的酶抑制作用，可与麻醉用药发生不良相互作用。大环内酯类抗生素可与CYP3A4的血红素结合形成一种稳定的复合物，表现出对CYP3A4功能的剂量依赖性抑制，从而影响体内苯二氮卓类药物和阿片类药物的代谢过程，延长其作用时效。如与红霉素伍用时，阿芬太尼的消除半衰期从84&8.2分钟延长到131&43分钟，清除率从3.9&0.8ml/kg减少到2.9&1.2ml/kg，其呼吸抑制作用也明显延长。但红霉素对舒芬太尼的代谢过程没有影响。已口服红霉素1周（500mg/次，3次/日）的病人于术前口服咪达唑仑时，咪达唑仑的AUC比对照组增加了4倍，血浆峰浓度增长了3倍，其镇静和遗忘等作用的时间也明显延长。属于对氨基苯甲酸衍生物类的局部麻醉药（如地卡因、普鲁卡因和苯佐卡因等）可拮抗磺胺类药物的抗菌活性。氨基糖甙类和头孢类抗生素则可增加香豆素类抗凝药的作用。此相互作用的机制尚不清楚，可能与体内维生素K的缺乏有关。（二）抗结核药利福平是目前治疗结核病的一线药物，可与多种药物发生相互作用。通过对肝脏细胞色素P450酶系的酶诱导作用，利福平可增加吗啡、芬太尼等阿片类药物的代谢，以至需用更大的剂量才能达到镇痛的要求。如伍用利福平和美散酮的患者停用利福平后，体内美散酮的血浆浓度明显增加（33%～68%）。此外，利福平还能诱导肠道内（主要是小肠近端）CYP3A4的活性，影响口服苯二氮卓类药物的生物利用度。利福平还能加快糖皮质激素的代谢，伍用时也必须加大糖皮质激素的用量。长期服用抗结核药&异烟肼可明显增加恩氟烷麻醉时血浆氟离子的浓度。在一项流行病学调查中，实验组服用异烟肼的20个病人中有9人在吸入恩氟烷麻醉后血清氟离子达到肾毒性水平，是对照组病人的4倍。研究证实，异烟肼的代谢物之一&联胺可促进肝脏细胞微粒体细胞色素氧化酶P450的生成，加速体内卤族挥发性麻醉药的脱氟基反应，从而增加氟离子的生成。为此，服用异烟肼的病人不宜行恩氟烷麻醉。此外，异烟肼因其代谢物有抑制单胺氧化酶的作用，也不宜与哌替啶伍用。（三）抗真菌药吡咯类抗真菌药不但可抑制真菌的细胞色素P450酶，也能抑制人肝脏微粒体酶系的功能，其中对CYP3A4的作用最为明显，CYP1A2次之，而CYP2C和CYP2D最弱。由此可见，抗真菌药能和许多药物发生相互作用。如伍用抗真菌药可减少环孢素的用量，降低肿瘤病人使用该药的治疗费用。抗真菌药对苯二氮卓类药物的水解也有明显的抑制作用，可明显增强其疗效。四、其他（一）支气管扩张药氨茶碱通过抑制磷酸二酯酶以松弛支气管平滑肌，常用于治疗哮喘和肺部阻塞性疾病。由于其治疗窗窄，毒性较大，临床上已逐步被选择性β2受体激动药所取代。据报道，在吸入全麻中伍用氨茶碱，约5%~10%的病人出现心律失常，其血药浓度都超过了治疗范围，尤其在已用麻黄碱或去甲肾上腺素后再用氨茶碱时，更易诱发心律失常。研究证实，挥发性全麻药可抑制茶碱在肝脏的代谢，明显延长其清除半衰期（氟烷为3.3倍，恩氟烷为1.6倍），并增加心肌对该药的敏感性，导致心律失常。所以吸入全麻时应慎用茶碱，尤其不宜再伍用其他拟交感神经药物。尽管氯胺酮和氨茶碱都不降低机体的癫痫阈值，但两药伍用后却可使机体的癫痫阈值下降，也须谨慎伍用。已有临床报道，使用氨茶碱的病人在氯胺酮麻醉时出现了癫痫发作。此外，氨茶碱对肝药酶诱导剂和抑制剂的作用比较敏感，伍用时应注意调整氨茶碱的用量。高选择性的β2受体激动药是目前治疗支气管痉挛的首选药物，这类药物毒性较低，很少与其他药物发生严重的不良反应。（二）H2受体阻滞药&H2受体阻滞药&西咪替丁是一种强效肝药酶抑制药。它可通过其咪唑环上的氮原子直接与细胞色素P450酶血红素...
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