& 我国仿制药与原研药的一致性评价
我国仿制药与原研药的一致性评价
摘 要：2012年1月，国务院正式印发《国家药品安全“十二五”规划激以下简称《规划》），《规划》指出“十二五”期间要大幅提高药品标准和药品质量，包括仿制药的质量。为此，国家食品药品监督管理局（SFDA）根据《
【题　名】我国仿制药与原研药的一致性评价
【作　者】郁庆华
【机　构】上海医药行业协会 上海200003
【刊　名】《上海医药》2013年 第5期 35-37页　共3页
【关键词】一致性评价 仿制药 国家食品药品监督管理局 《药品注册管理办法》 药品质量 药品安全 药品标准 国际标准
【文　摘】2012年1月，国务院正式印发《国家药品安全“十二五”规划激以下简称《规划》），《规划》指出“十二五”期间要大幅提高药品标准和药品质量，包括仿制药的质量。为此，国家食品药品监督管理局（SFDA）根据《规划》的要求，拟对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期、分批与原研药进行质量一致性评价。这是一场由国家部署的逐步提高仿制药质量和坚决淘汰达不到国际标准品种的重大活动，它正在成为制药企业当今直到今后数年的要务之一。
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一致性评价,仿制药,国家食品药品监督管理局,《药品注册管理办法》,药品质量,药品安全,药品标准,国际标准
上一篇：暂无FDA与法院意见相左：仿制药与原研药外观上要相似又要不同
我们之前报道过关于仿制药办公室（OGD）提出仿制药物理属性的要求，即要求仿制药片剂和胶囊在外形、大小上与品牌药更相似。FDA《仿制药片剂、胶囊大小、形状和其它物理属性》的指南关注仿制药功能性问题（该指南草案于2015年6月发布）。此外，OGD新任命的副主任John
Peters博士在FDA网站上发布“仿制药物理属性的重要性”，强调仿制药的外观与参照药品（RLD）不同可能存在的风险。
1984年Hatch-Waxman法案获得通过后，在审评ANDA时很少会考虑到这些功能性问题。ANDA同一性概念包括产品具有相同的剂型、给药途径、规格和活性成分。为了努力避免商品外观侵权问题，仿制药生产商将他们的仿制产品设计得与所仿制的RLD看起来有所不同。品牌药公司出于商业或用药区分性等目的设计独特的形状（例如，Valium（地西泮）片剂有一个“V”字在片子中心，或具有独特形状和刻痕外形的Desyrel（曲唑酮）片），仿制药公司通过设计产品不同的形状避免与这类独特的特征相冲突。
随着时间的推进，今天的FDA意识到仿制产品属性的这些变化可能影响用药的顺应性或引发关于药剂师是否能配发合适药物的问题。尽管辅有警告标签以及药剂师在配发时提供的咨询或其他信息，这些产品的差异（或因它们可能产生的混乱）仍可能发生。当产品替换发生时，患者可能质疑颜色、大小或形状的改变，他们可能会担心药物强度错误或配发错误的药品。吞咽较大药片或胶囊的问题也可能导致对处方服药的较差的顺应性或不顺应。
但最近发生的一件案例，可能会阻止仿制药外观设计朝向与品牌药类似的方向发展。特拉华州联邦法院发布对Dr.
Reddy公司的临时禁制令，禁止其销售阿斯利康药品Nexium（耐信）的仿制药，因为仿制药的颜色与品牌药产品太过接近。行业和FDA需要密切关注该案例，如果FDA打算强制要求仿制药产品外观与品牌药更加类似，这可能将仿制药企业推进品牌药公司的律师手中。
Nexium（埃索美拉唑），是阿斯利康的品牌产品，用于治疗胃灼热、胃食管返流病（GERD）、胃溃疡和食道损坏，可预防因止痛药引发的胃病。过去20年中，阿斯利康投入50亿美元通过电视、广播和互联网广告打造紫色品牌，使Nexium成为其畅销产品。但今年初，紫红色胶囊开始面对包括Dr.
Reddy's公司在内的仿制药竞争，Dr. Reddy’s公司于9月推出两种不同深浅的紫色胶囊。10月下旬，阿斯利康提交反对Dr.
Reddy’s的投诉，认为Nexium的紫色由三个联邦商标保护，Dr.
Reddy’s仿制药的相似可能会令消费者产生混淆。
特拉华联邦地区法院上周五裁决，Dr.
Reddy’s使用紫色胶囊将可能造成其产品与Nexium相同或者是阿斯利康授权的仿制药的假象。这可能会削弱阿斯利康的紫色品牌价值，并且，如果Dr.
Reddy’s的仿制药具有安全性问题，也会给品牌药公司带来风险。
此外，法院补充指出，其它Nexium仿制药并不是紫色，展示了Dr.
Reddy’s的产品与Teva和Mylan之前发布的仿制药照片。Dr.
Reddy’s的胶囊有两种色调的紫色设计，而Teva的胶囊是绿色和蓝色，Mylan的胶囊是白色。法院称，Dr.
Reddy’s的胶囊虽然与阿斯利康的版本“不完全相同”，但仍可以使患者感到困惑。另外，辉瑞公司自2014年5月起开始销售Nexium的非处方授权版本，称为Nexium24HR。辉瑞的药品外观是紫色和金色的胶囊，与阿斯利康的Nexium几近相同，并且在以紫色为主的网站上宣传产品。但根据法院文件，辉瑞同意向阿斯利康支付2.5亿美元和特许权使用费，以获得销售药品和使用紫色品牌化的权利。
这个案子远没有结束，据Reuters报道，联邦法院令正等待进一步的听证或审讯，法院要求阿斯利康和Dr.
Reddy’s建议下一步行动。Dr.
Reddy’s“正遵守临时禁制令，同时评估所有可能的方案以期尽早解决此事。”
2001年到2014年期间，阿斯利康紫色Nexium胶囊的销售超过155亿美元。即使Nexium面临其它仿制药竞争，对于Dr.
Reddy而言仍是重量级产品，据Reuters援引美国银行分析员的预期，Dr.
Reddy’s将在2016财年从该产品上获得2500万到3500万美元的潜在销售收入。
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以上网友发言只代表其个人观点，不代表新浪网的观点或立场。作者：贡晓丽 来源： 发布时间： 8:35:47
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仿制药：要替代不要替身
■本报见习记者 贡晓丽
&我国所使用的药品当中80%以上都是仿制药。&上海卫生发展中心主任、复旦大学公共卫生学院教授胡善联在近期举行的卫生政策上海圆桌会议上提出，&年间，将有295个原研药的专利到期，这给我国仿制药创造了很大的机会。&
中国是一个仿制药大国，但不是仿制药强国。中国食品药品检定研究院国际合作高级顾问金少鸿指出，虽然仿制药的质量一致性评价体系还有待完善，但专利到期为仿制药开发创造了条件，&未来5年，我国的仿制药产业将迎来机遇期&。
尚处初级水平
在世界卫生组织（WHO）对仿制药的质量描述中，创新药物和仿制药是可以互换的，尤其是过了专利期以后；美国食品药品监督管理局（FDA）对仿制药的定义也特别提到在剂量、安全、服用方法、质量和效果方面应该与品牌药一致。&所以对仿制药的定义中非常重要的就是质量，仿制药替代原研药的关键是等效性。&胡善联说。
仿制药质量合格，要符合生物等效性与临床等效性两个方面。&通过了药代动力学、药效动力学检验以及必要的临床试验和体外试验，仿制药才具有与原研药一致的生物等效性。而更重要的临床等效性，则要通过长期的临床试验。&胡善联提到，&大规模的安全临床试验必不可少，而我国现行的仿制药药学标准还处在一个比较初级的水平。&
此外，我国在药代动力学参数的规定方面跟国际上也有较大差距。&比如Cmax（血药峰浓度），欧盟的浓度标准就比我国的要窄很多。&金少鸿介绍说。
鉴于此，为提高仿制药质量，我国从2012年开始提出进行药物一致性评价工作，出台了《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》，提出希望在2014年能够完成部分品种的质量一致性评价工作，到2015年基本上完成所有固体口服制剂质量一致性评价，年开展注射剂以及其他剂型的质量一致性评价工作。
&这项评价工作如果做好的话，对我国的仿制药质量会有很大提高。&胡善联拿出搜集到的一些文献举例，&比较赛诺菲的厄贝沙坦和3种国产仿制药的溶出曲线，明显仿制药的溶出率低，质量与原研药有很大差距。另外，同一类别的不同药品溶出曲线有高有低，说明我们国家的仿制药质量问题是值得引起重视的。&
一致性评价待开展
&仿制药质量一致性评价不是突击性、阶段性任务。&金少鸿提醒说，&首先要充分了解药品质量一致性评价工作的特点，要与临床紧密结合，并不是要求重新再做药品临床试验，而是要了解仿制药与原研药在临床有效性、安全性上的差异，有具体的参照目标。&
同时，还要明确研究对象，仿制药与原研品是否具有相同的化学结构、相同的剂型、相同的给药途径。
据了解，开展药品一致性评价的主体是生产企业，并积极地与药检所临床使用部门以及医药工业研究部门共同参与项目的全过程。在开展研究评价前，必须先找到该仿制药与原研药在临床上不一致的地方，针对这一关键点，具体情况具体分析，制定出对该仿制药进行质量一致性评价的具体方案，而不是用统一的方法来对各种不同的仿制药进行质量一致性评价。
金少鸿还介绍，应充分发挥临床机构在仿制药质量一致性评价中的作用。&通过对评价的作品进行风险评估回顾性分析，提供准确的临床医学、药学信息，总结归纳提出临床不一致的具体体现。&
此外，临床机构还应参与仿制药质量一致性评价的实验方案的审定，审核实验方案是否针对临床发现的问题；参与对仿制药质量一致性评价的实验结果进行评议和验收，审核提交的资料是否解决了原来存在的问题，制定新的指标；对于已通过质量一致性评价后的仿制药，继续进行临床评估。
&药品生产、研究机构开展一致性评价工作时还要讲究策略，科学地分析品种，明确再评价品种的属性。&金少鸿说，&仿制药应与临床结合，进行生产工艺过程调研，选定目标和对照药品后，根据信息制定试验方案，按照设计好的方案进行落实。&
质量管理贯穿全程
早期的质量管理理念是药品质量要靠检验，只要标准符合，质量就有把握。&但是，随着在监管中遇到各种各样的问题，我们体会到整个药品质量是源于各个环节的管理，需要大家共同努力。&上海市食品药品监督管理局总工程师周群认为，仿制药质量管理贯穿于产品的整个生命周期。
&药品质量（包括原研药和仿制药）源于它在设计研究时是否合理，研发过程是不是规范科学，生产过程是不是能够保证产品质量的稳定性，检验是否符合标准。&周群介绍说，&药品的质量也源于监管，只靠企业的主体责任是不行的。&
据介绍，药品上市后的管理也是非常重要的，一旦工业大生产发生了变化，有可能对质量带来偏移，对疗效产生影响。
我国新版的GMP（制药、食品等行业的强制性标准）已经与欧盟等国际标准接轨，在产品的风险管理、变更控制、偏差分析方面都提出了新的要求，这也是保证产品上市后质量稳定的基础。
作为产品生命周期管理中一个非常重要的环节，仿制药质量一致性评价实际上是一个再评价的工作。
&这个环节是循环往复、不断提高的。&金少鸿介绍说，评价药品在临床上的安全性和有效性的标准有时候也会随着技术及临床应用的变化情况而变化。
&比如我们早期批准一个抗肿瘤药，原来没药可用的时候，可能它的疗效30%就算有效，可是我们在以后的工作中，如果发现新的药物疗效达到了70%，这时，前面30%疗效的产品就会通过再评价被淘汰掉，所以整个药品的生命周期过程是一个风险收益平衡选择的过程，仿制药再评价也是这个过程的一部分。&金少鸿分析道。
鉴于我国的仿制药水平尚处于初级阶段，仿制药药品质量一致性评价还在摸索前进，&如何提高整体仿制药质量，使得仿制药不仅仅是临床用药中的临时替身，而成为永久替代产品，这成为我国仿制药机遇期面临的最大问题。&周群说。
《中国科学报》 ( 第8版 医药)
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