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叶平：瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化斑块的影响
解放军总医院 心内科
主任，主任医师，博士生导师。主要从事老年心血管病的临床救治和临床科研工作，具有系统扎实的专业理论和专业知识，对老年冠心病、高血压病等老年常见的心血管病，以及各种心血管病急症和老年多器官功能衰竭的临床救治有丰富的经验。在脂质代谢与动脉粥样硬化的基础和临床研究方面取得较好的研究成果。
曾经承担国家级科研课题10项，省部级科研课题3项，以第一作者或通讯作者在国内统计源期刊发表学术论著200余篇，32篇SCI收录论著，最高影响因子9.0；主编专著6部,
参编13部。获得军队医疗成果一等奖1项，北京市科技进步二等奖1项，军队科技进步二等奖3项，三等奖2项。近五年培养硕士研究生10名，博士研究生17名。担任中国病理生理学会动脉硬化专业委员会副主任委员，中华医学会心血管分会常委，北京医学会心血管分会副主任委员，卫生部心血管病防治中心专家委员会委员等。担任《中国动脉硬化杂志》副主编，《Chinese
Journal》《Journal
Cardiology》《中华心血管病杂志》等多个医学专业杂志的常务编委或编委。
中国人民解放军总医院 叶平 责任编辑: 李晓雯
中国人民解放军总医院（301医院）
主任医师、教授、博士生导师
现任中国人民解放军总医院（301医院）老年心血管二科主任，兼任中国病理生理学会动脉硬化专业委员会副主任委员，中国老年学学会心脑血管病专业委员会副主任委员，中华医学会心血管病分会常委，《中国动脉硬化杂志》副主编， Chinese MedicalJournal、《中华心血管病杂志》等多个杂志的编委或常务编委等学术兼职。
瑞舒伐他汀上市以来，广泛应用于动脉粥样硬化疾病的治疗，并积累了充分的循证医学证据证明其有效性及安全性。本期《门诊》杂志特别邀请中国人民解放军总医院（301医院）叶平教授，梳理近年来发布的相关临床研究，为广大医师进一步解析瑞舒伐他汀在动脉粥样硬化性疾病治疗中的应用。
《门诊》：2014年您在BMC CARDIOVASCULARDISORDERS杂志上发表了一篇关于&瑞舒伐他汀早期降低颈动脉粥样硬化斑块脂质含量的MRI研究&的文章，请简要介绍一下该研究。
叶平教授： REACH研究是一项开放标签的、前瞻性自身对照研究，通过高分辨MRI评价斑块变化情况，旨在探讨常规剂量瑞舒伐他汀对我国颈动脉粥样硬化斑块患者的治疗作用。主要观察终点为斑块脂质核心的缩小，次要观察终点为斑块体积及新型指标（以血浆容积百分比VP反映血管新生，以Ktrans反映斑块内巨噬细胞流入数量）的变化。该试验设想始于2007年，经过漫长的筛选阶段，共计筛选1108例颈动脉斑块患者，入选标准主要包括颈动脉斑块狭窄＜70％、既往未使用过他汀治疗，LDL-C＞100 mg/dL以及签署知情同意书等，并于2009年入选第一例患者，最终完成2年随访且图像符合分析要求者共计32例。
根据我国2007年发布的《中国成人血脂异常防治指南》，极高危人群（ACS或缺血性心血管病合并DM）LDL-C水平应低于80 mg/dL。尽管试验入选患者仅为颈动脉动脉粥样硬化斑块者，但我们仍将治疗后LDL-C目标水平定为＜80 mg/dL。试验中瑞舒伐他汀的初始剂量10 mg/d，并于1个月后检测患者血LDL-C水平。如患者LDL-C＞80 mg/dL，则将其剂量加至20 mg；如50 mg/dL＜LDL-C＜80 mg/dL，则继续维持初始剂量；如患者LDL-C＜50mg/dL，则将瑞舒伐他汀剂量减至5 mg。随访显示颈动脉粥样硬化斑块患者接受瑞舒伐他汀平均日治疗剂量11 mg，LDL-C水平降低47％，HDL-C升高10％。治疗3个月即可使斑块中富含脂质的坏死核心（LRNC）显著缩小（图1），并减少斑块处血管外膜和斑块内血管新生，1年和2年随访示效果持续存在。由于REACH研究样本数量较小，2年随访斑块缩小，但差别未达到统计学意义的显著性，但仍可提示瑞舒伐他汀可以阻断患者斑块的自然进展。以上结果提示，瑞舒伐他汀通过显著降低血LDL-C水平，减缓LDL-C进入到斑块的速度，从而达到缩小及稳定斑块的目的。此研究结果与国际上其他相关研究类似。
《门诊》：METEOR研究是一项历时24个月的随机双盲安慰剂对照的国际性研究，旨在评价瑞舒伐他汀治疗两年是否可以减慢甚至逆转颈动脉管壁内中膜厚度（CIMT）的进展。与METEOR研究相比，REACH研究的结果对于中国患者的临床实践有怎样的意义？
叶平教授： 首先，两个研究入选的人群和剂量不一样，METEOR研究采用40 mg瑞舒伐他汀，入选的患者为Framingham危险评分低危且CIMT在1.2 mm～3.5 mm之间，主要观察终点为最大CIMT的年变化率，以颈动脉内中膜增厚为标准，属于动脉粥样硬化发生的前期。METEOR研究结果显示经瑞舒伐他汀治疗2年后相比基线CIMT没有进一步进展，而安慰剂组相比于基线CIMT显著增加，基于这一研究结果美国FDA批准了瑞舒伐他汀延缓动脉粥样硬化进展的适应证。而我们所做的REACH研究所入选患者明确存在颈动脉粥样硬化斑块，使用的瑞舒伐他汀平均剂量是11mg，并采用MRI测量颈动脉斑块的体积和其成分，较CIMT更确切反映他汀干预对斑块的整体疗效。
其次，众所周知，绝大多数急性冠脉综合征是由动脉粥样硬化斑块出血、破裂、血栓形成等一系列变化引发。近年来，越来越多的研究表明斑块的易损性与斑块成分有关，而非仅仅是管腔的狭窄程度。易损斑块往往有较大的脂质核心、较薄的纤维帽以及斑块内炎症反应明显等特征。因此，斑块的缩小与斑块内成分改变的意义并不相同，斑块成分的改变意味着斑块更稳定。在研究中，通过MRI检测可以发现斑块内成分的改变（包括脂质核心、血管新生以及其他不稳定指标），而METEOR研究并未监测斑块内成分的改变。
再者，REACH研究是首个通过MRI评估瑞舒伐他汀对中国患者动脉粥样硬化斑块进展影响的试验，而METEOR研究中并未入组中国患者。通过REACH研究，我们发现，在中国患者群中，瑞舒伐他汀平均剂量11 mg即可以将LDL-C降至基本理想状态，并在治疗早期即可稳定斑块。这点对于中国心血管病的临床治疗更具有参考意义。
《门诊》：如您所言，REACH研究提示瑞舒伐他汀可以阻断中国患者斑块的自然进展，国际上亦有其他研究提示他汀类药物可以延缓动脉粥样硬化斑块进展甚至逆转动脉粥样硬化斑块。请问，稳定或逆转斑块有何临床意义？
叶平教授： 个人认为，斑块的稳定和逆转是防治缺血性心血管事件最重要的一环。RCTs荟萃分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L可以使冠脉事件减少23％，血管事件减少21％。既往有关IVUS的研究表明，斑块体积变化与LDL-C水平呈线性关系，通过应用他汀使LDL-C降幅超过50％可以逆转斑块，尤其对于薄帽纤维粥样斑块（Thin-capFibroatheroma，TCFA），他汀可以显著减少坏死脂核体积和百分比，成为斑块稳定和逆转的基础。
就现有理论和临床试验证据而言，斑块逆转和斑块稳定相互关联，而并非两个独立观念。通过REACH研究的临床体会，颈动脉斑块可以逆转的患者多为不稳定斑块患者，其脂核相对较大。瑞舒伐他汀通过以下方式达到稳定斑块的效果：第一，显著降低血LDL-C水平，使脂核缩小，纤维帽变厚；第二，减少斑块内和血管外膜血管新生，即滋养血管减少，阻断或延缓斑块的进一步发展；第三，减轻炎症状态，从而有助于斑块的稳定。Spence研究显示以稳定／逆转动脉粥样硬化斑块为治疗目标能显著降低心脑血管事件。
《门诊》：2010年，J. DAVID SPENCE教授发表在STROKE杂志上的一项研究指出，如果以血脂作为动脉粥样硬化治疗的&门槛&，那么众多患者将失去斑块稳定或逆转机会，并提议将临床治疗思路从治疗危险因素转为治疗动脉粥样硬化斑块。对此您如何看？
叶平教授： 血LDL-C便于监测，可以作为研究的中间参考指标而非主要观察终点。事实上，某些药物譬如雌激素类药物，虽然可以降低血LDL-C，但是长远来看并未降低不良心血管事件的发生率。而他汀类药物可以降低LDL-C，稳定和延缓斑块进展，从而减少缺血性心血管事件的发生。
Spence教授指出，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有69％的患者斑块在进展。其中Framingham评分为高危的患者中只有30％发生了事件，而70％的事件发生在高颈动脉总斑块面积（CTPA）患者中。本研究评估了颈动脉动脉粥样硬化管理模式的转换对患者治疗预后的影响。该研究共纳入4378例患者（包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等）。从1997年到2003年，治疗以控制危险因素达标为主，之后转换治疗理念，即不管危险因素是否达标，所有患者均接受药物强化治疗（包括降脂、降压、抗血小板治疗）。其中强化降脂包括：1. 不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量；2. 如斑块依然进展，加用依折麦布10 mg；3.如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特。研究证实，以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低（图2）。而颈动脉斑块的逆转可显著提高患者的无事件（包括卒中）生存率（图3），此前并没有类似的研究公布。该研究证明了积极干预危险因素，包括强化他汀治疗实现斑块稳定和逆转，与观察到的临床不良心血管事件降低有关。这一研究为我们提出一个重要的理念，即动脉粥样斑块的改善是降低心血管事件的基础，但就我国目前临床状况，以监测动脉斑块面积变化为靶标的具体操作仍有一定困难。。
危险因素的管理与缩小动脉粥样斑块两者的关系，我认为可以概括为&立足当下，放眼未来&。&立足当下&即管理好患者危险因素，包括他汀强化降脂、降压、戒烟、降血糖，以及保持良好的生活方式，控制体重等；而&放眼未来&则以稳定患者斑块、降低远期事件发生率为目的。这两者并不矛盾，而是能够达成整体治疗策略的统一。
《门诊》：REACH研究中患者随访时间长达24个月，其中药物的安全性和患者耐受性如何？目前临床上有专家对他汀类药物的安全性仍存有顾虑，您如何看待这一问题？
叶平教授： REACH研究中最终完成随访的患者共计32例，基数较小，就我临床观察而言，此32例患者中，即便部分患者用药量达到20 mg，瑞舒伐他汀安全性依然良好。他汀常见安全性是肝脏和肌肉安全性，美国国家脂质学会（NLA）有关他汀肝脏安全性评估建议指出，他汀相关的肝酶升高并不是肝脏损害的指征；肝酶轻度增高后继续使用他汀尚无引起肝衰竭的报道；尚无证据表明大剂量他汀与明显肝损伤及肝衰竭有关。而就其肌肉安全性而言，接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解罕见，且往往发生于合并多种疾病和／或联合使用多种药物的患者。选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险。因此他汀总体安全性良好，临床中应用中注意观察检测即可。
目前权威指南并未提出服用他汀需要关注肾脏安全性，有一些证据甚至提示他汀可以轻微改善肾功能。最新的NLA指南和美国ACC/AHA指南提出药物相互作用会增加他汀不良反应，我们在临床上也遇见过这样的案例，关于这一问题国内可能关注不够。
叶平的文章
学科代码：心血管病学　　　关键词：瑞舒伐他汀;颈动脉粥样硬化斑块; ,名家讲坛 爱思唯尔医学网, Elseviermed
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调血脂药物市场分析：小字辈匹伐他汀何时逆袭？
　　医药经济报　字号：
　　医药网7月17日讯　匹伐他汀是一个高价位的降胆固醇药物，目前并未进入国家医保药物目录，仅进入10省市医保。匹伐他汀片剂在中国已经上市6年多了，目前表现如何呢？虽然增长速度喜人，但由于基数太小，冲击高销售额的难度有点大。笔者预测，2016年国内样本医院匹伐他汀片剂处方药市场将会突破亿元大关。
　　国内外冰火两重天
　　目前，全球他汀类降胆固醇药物市场品种结构仍然是阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和匹伐他汀七雄称市。据了解，创新的降脂药物PCSK9抑制剂仍在推进中，赛诺菲的Praluent和安进的Repatha将率先上市。综合全球调血脂药物生产厂商公布的年报数据来看，2014年全球他汀市场在新药市场开发无力和后立普妥时代影响下，呈现出持续下滑的态势。
　　据IMS公司数据，2014年全球他汀原研品牌药销售额总计为110亿美元，同比上一年下滑了5.96%，仅为2006年巅峰时期238亿美元的46%。
　　但是，国内外降胆固醇药物市场冰火两重天。近年来，随着大健康氛围的升温，国内调血脂意识逐渐增强，从而成为国内降胆固醇药物市场的强力推手。据中国医药工业信息中心数据，2014年，国内22个重点城市样本医院调血脂药物市场规模已近30亿元。其中，他汀类药物用药金额为25.56亿元，同比上一年增长25.19%。
　　国内开发机遇
　　2003年8月，匹伐他汀在日本开发上市，商品名为Livalo。当时由于匹伐他汀原研公司低估了全球降胆固醇市场的发展潜力，而且错过了在中国注册专利的良好时机，从而使国内企业获得了开发机遇。
　　2008年，华润双鹤药业率先在国内获得了匹伐他汀片剂新药证书和生产许可证，商品名为&冠爽&。日，日本兴和（Kowa）公司的匹伐他汀在中国获得进口药品注册证，以&力清之&为商品名投入中国市场。
　　2009年，美国FDA批准日本兴和公司的匹伐他汀上市。2011年日本兴和与美国礼来公司达成交易，合作促销匹伐他汀在美国上市。美国礼来主营业务是中枢神经领域、抗肿瘤领域、内分泌代谢领域，其在心血管领域并非强势，因此，至今未见其披露匹伐他汀的经营业绩，预测全球匹伐他汀市场规模仅在1亿美元以下。
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病情描述（发病时间、主要症状、症状变化等）：医师：您好！我患有颈动脉斑块，服用瑞舒伐他汀已有半年，现血脂已正常。听说他汀类药配合普罗布考对治疗斑块效果要比单纯使用他汀类好,所以我想问问是否要增加服用普罗布考？曾经治疗情况和效果：服用瑞舒伐他汀已有半年，现血脂已正常。想得到怎样的帮助：听说他汀类药配合普罗布考对治疗斑块效果要比单纯使用他汀类好,所以我想问问是否要增加服用普罗布考？
共2条医生回复
因不能面诊，医生的建议仅供参考
职称：医生会员
专长：高血压、糖尿病及冠心病
&&已帮助用户：22231
问题分析： 你好，你现在的情况来看，你现在是可以吃他汀类的就可以的，饮食要清淡的。意见建议：关于你的问题，我建议你加强营养，避免劳累的，积极锻炼的。
职称：主治医师
专长：肾炎，肾综以及类风湿，痛风，系统性红斑狼疮等风湿疾...
&&已帮助用户：52671
问题分析： 你好，如果目前血脂水平已经恢复正常，其是 不需要调整药物的。药物都是有一定的副作用的，所以不能随便添加的。意见建议：建议，平时注意饮食控制好，不要吃太油腻性食物，戒烟酒等，同时配合他汀类药物，可以改善症状，祝你健康
问瑞舒伐他汀与阿托伐他汀能否通用
职称：主治医师
专长：糖尿病,甲状腺功能减退症,甲状腺炎
&&已帮助用户：12251
问题分析：您好，据叙述看目前考虑高血压，高血糖，高脂血症，冠心病等诊断，建议积极控制血压，血糖达标，调节血脂，抗血小板凝聚等治疗。建议这两种他汀吃一种就可以的。意见建议：建议一定注意饮食，保持一个好的情绪，加强锻炼等情况，并继续药物等治疗。
问请问为什么血脂不高颈动脉出现斑块，需要服他汀类药吗...
职称：医生会员
专长：内科相关疾病
&&已帮助用户：160
病情分析： 您好，导致动脉粥样硬化的危险因素均可导致颈动脉斑块形成，如年龄、性别、家族中有心脑血管疾病患者、高总胆固醇、高低密度脂蛋白、高甘油三酯血症、肥胖、高血压、糖尿病、吸烟等。如果存在以上多项危险因素，出现颈动脉斑块的几率会明显增加。而他汀类药物的主要作用是降低血脂已达到稳定抑制斑块作用。既然您血脂不高，建议您在咨询相关医师后在考虑是否需要服用。意见建议：建议您首先改善自身的生活喜欢，尽量戒除吸烟、饮酒、高脂饮食等。坚持每天适量锻炼。另外现在有不少大型医院开设了颈内动脉斑块剥脱术，对于年龄大的患者，可以咨询相关医师后决定是否行此类预防性手术。
问瑞舒伐他汀钙片对血管斑块有什么做用
职称：医生会员
专长：高血压、糖尿病、心血管疾病
&&已帮助用户：60647
问题分析：瑞舒伐他汀钙片与阿托伐他汀钙片主要通过调剂血脂，来起到保护心血管的目前，意见建议：效果没有明显差别， 但有报道说瑞舒伐他汀钙片对肝脏的损害要轻一些
问瑞舒伐他汀钙片在药店可以买吗？
职称：医师
专长：心血管系统疾病
&&已帮助用户：40045
病情分析：瑞舒伐他汀是一种常用药，可在药店买的，品种很多，建议大厂家的药品。
意见建议：
问他汀类药物
职称：医师
专长：内科常见疾病
&&已帮助用户：121419
指导意见：你好，这种情况可能是由于后者的某些成分引起你不适应导致的，建议到医院看看，检查明确一下病情，进行针对性治疗。
问他汀类药要长期服用吗？
职称：医生会员
专长：高血压、糖尿病、心血管疾病，神经系统疾病，呼吸系统疾病，颈椎病，腰椎病，胃肠道疾病
&&已帮助用户：37317
病情分析： 大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3个月，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化的可能，如果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药；如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。意见建议：另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。
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