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小细胞肺癌患者愿意接受任何治疗
状态：就诊前
希望提供的帮助：
有没有靶向药物治疗，有没有更好的化疗方案，我们愿意接受多方面治疗，不想错失任何机会。
所就诊医院科室：
金华市人民医院 肿瘤科
既往病史：
【慢性疾病】2013年因为严重中暑导致神经受损伤，双脚不能走路，眼睛重影一些情况，后在上海华山医院就诊康复。当时右肺也有查出结节，到为病变，后期也因为没放心上进行体检，被查出肺癌是在，2017年9月初（填写）
检查资料：
医小助提示：问诊开始。1、问诊期间，医患对话不限次；2、医生给出明确建议后，问诊结束；3、问诊最长不超过7天，到期自动结束。
1、没有靶向治疗
2、请提供当地化疗方案（药物及剂量）并上传治疗前、后影像学。我再帮您判断是否有效，您这种病最有效的方案是依托泊苷联合顺铂
3、您还可以选择行TMB(全外显子测序）和PD-L1（免疫组化），行PD-L1单抗或PD-1单抗治疗（每月6-8万，至少三个月评价疗效）
状态：就诊前
这个是第一次检查发现是肺癌的资料
状态：就诊前
状态：就诊前
状态：就诊前
一个疗程可以看得到效果吗？病人自从上次脚不好了以后身体就不怎么好都比较虚弱，上次的化疗他说去了半条命
我认为是没处理好毒副反应。化疗后具体有何不适？
状态：就诊前
化疗过程中，胸闷，没胃口，心跳加快，经常感觉心脏要蹦出来
状态：就诊前
化疗完一个星期大把大把掉头发
状态：就诊前
化疗期间几乎只吃一口饭
充分水化利尿，阿瑞匹坦止呕，甲地孕酮增强食欲
状态：就诊前
可以药你们那边开放我们自己这边做吗
当地医院能有的。
状态：就诊前
那可以详细的给我一个处方，然后让我去试试看
当地医院请医生开阿瑞匹坦处方药房领取。甲地孕酮药店都有卖。
下次化疗前跟医生商量充分水化利尿。
在家多喝水。
医小助提示：问诊结束。1、本次问诊已到期（最长不超过7天），问诊结束；2、医生已赠送您两次追问机会，如有未尽问题可继续提问；3、服务评价、意见反馈请点击反馈箱。
杨农大夫通知通知:各位病友及家属大家中午好，杨农主任因重要会议需要，现将下周一(12月25日）下午肺胃肠内科门诊改为熊益医生替诊（12月25日上午开放号源150个且杨农主任照常看诊，请大家尽量上午前来就诊，主任会利用午休时间把所有病人看诊完才下班）。下周三(12月27日上午）分子靶向治疗门诊停诊改为下周四（12月28日）分子靶向治疗杨农主任门诊上午。请病友按变更时间前来就诊。如有疾病需要请在好大夫网站留言，杨农主任会利用休息及碎片时间为大家解疑。给大家带来不便敬请谅解，感谢大家配合！
大夫郑重提醒：因不能面诊患者，无法全面了解病情，以上建议仅供参考，具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行！
杨农大夫通知通知:冬至到了，保暖很重要，别只顾花俏；热汤嘴边绕，晚间要烫脚；适当慢慢跑，卫生别感冒；送你温暖袄，快乐当外套；勤锻炼，勤晨跑；常开窗，多透气；菜要热，饭要暖；萝卜汤，醋炒菜；晒太阳，要健康！严寒冬流已来袭，千万珍重保护身体，愿您健康多如意。
大夫郑重提醒：因不能面诊患者，无法全面了解病情，以上建议仅供参考，具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行！
杨农大夫通知通知:各位病友及家属大家下午好，因下周一(元月1号)为元旦假期，杨农主任门诊调整为下周二(元月2号上午肺胃肠内科门诊)，另下周三(元月3号上午分子靶向治疗门诊)正常看诊。请病友按变更时间前来就诊。给大家带来不便敬请谅解，感谢大家配合！
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肺癌/胃肠肿瘤精准靶向治疗、免疫治疗、疑难复发耐药、肺癌早期筛查、国际规范诊疗。
在肺癌/胃肠肿瘤的...
中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院/湖南省肿瘤医院
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小细胞神经内分泌癌咨询
状态：就诊前
&副主任医师
如果病理明确是小细胞肺癌，建议先化疗两个疗程，再复查CT看肿瘤的情况，再定是否需要手术。到时可以带片子来省立医院看一下，我的门诊周一上午。
状态：就诊前
您好王大夫，患者现在已经在省立医院肿瘤化疗综合科治疗了，不过有可能是广泛期了，明天可能开始化疗，等结果看这边医生怎么说我再咨询您，谢谢了
&副主任医师
好的。再联系。
疾病名称：神经内分泌小细胞肺癌神经内分泌小细胞肺癌&&
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
我父亲今年66岁，2010年6月被确诊为肺癌后手术，类型为神经内分泌小细胞肺癌，在哈尔滨医大四院手术后吃了半年中药，同时一直口服灵芝粉，今年9...
疾病名称：肺癌，右肺门，1.9×2cm&&肺癌伴上腔静脉梗阻&&
希望得到的帮助：主任您好，我父亲检查出肺癌，淋巴结转移，在锁骨淋巴处取病理，免疫组化结果神经内分...
病情描述：男,63岁。3月31日在锁骨淋巴结触取病理。免疫组化结果为神经内分泌癌细胞。确诊小细胞肺癌。
疾病名称：大细胞神经内分泌肺癌&&
检查及化验：日，在医院CT查出，右下肺组织密度占位性病变，伴小泡征及胸膜凹陷，右下肺少许感染性病变，与2012年20日做了手术，主刀医生说淋巴结都是清除干净了的，病例诊断结果：...
疾病名称：大细胞神经内分泌肺癌&&
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
患者75岁，患糖尿病14年。今年四月份胸透发现肺部结节。患者无咳嗽等不适症状。
曾经治疗情况和效果：
6月18日行左下肺肺叶切除术，病理报告诊...
疾病名称：肺癌&&
希望得到的帮助：1.诊断病症！2.对治疗方案具体意见.3.是否需要至现场就诊治疗！
病情描述：您好，患者于日凌晨1点左右因高血压住院，同时伴有声带嘶哑症状，后经颈部、颅脑、全身等增强CT诊断为中央型肺癌，肿瘤紧贴主动脉弓，并有转移病灶！纤支镜活检免疫组化结果"为支持为...
疾病名称：低分化内分泌肺癌&&
病情描述：男,72岁。小细胞低分化神经内分泌型
化疗第10天，白细胞1.8，中粒细胞0.3，
打了14支升白细胞的药，白细胞升到28.4，现在化疗第26天白细胞5.6，中粒细胞2.6，比之前下降啦，化疗药是V16+顺博，E...
疾病名称：大细胞神经内分泌肺癌&&
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
患者75岁，患糖尿病14年。今年四月份胸透发现肺部结节。患者无咳嗽等不适症状。
曾经治疗情况和效果：
6月18日行左下肺肺叶切除术，病理报告诊...
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肺癌、食管癌、贲门癌、纵隔肿瘤的外科治疗。擅于胸腔镜微创手术治疗肺癌、食管癌、纵隔肿瘤、气胸、肺部食...
王晓航，山东省立医院胸外科副主任医师，医学博士。
中国医师协会胸外科分会会员、中国胸外科肺癌协作组-山...
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广东省人民医院【看懂病理报告】肿瘤病理结果免疫组化指标意义（全面）
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【看懂病理报告】肿瘤病理结果免疫组化指标意义（全面）
34BE12: 角收白抗体，阳性提示良性病变。前列腺抗基底细胞特异抗体(34BE12)是一种高分子量细胞角蛋白抗体,它标记前列腺基底细胞阳性率高,而恶性分泌上皮细胞阴性,前列腺基底细胞存在与否是判断癌与非癌的一个重要标志, 34BE12明确阳性者都应诊断良性,侵润性前列腺癌34BE12阴性.
P63:抑癌基因，阳性提示良性病变。是一种新近认识的基底细胞标记物,与P53具有同源性,染基底细胞比34BE12更敏感,因P53在良性增生、萎缩、腺病和不典型增生中可有假阴性,而P63几乎均呈阳性,在疑难的前列腺病变中应用P63或P63加34BE12的混合试剂检测对诊断更有帮助。
P504S一前列腺癌的新标记,即使在小的针刺活检中癌的P504S阳性率仍为95%,而良性腺体(萎缩、腺病、硬化性腺病和基底细胞增生)均阴性,与34BE12及P63染色结果正相反,三者联合应用对比明显,对前列腺良恶性病变的诊断很有帮助。
Ki-67为细胞增值的一种标记，在细胞周期G1、S、G2、M期均有表达，G0期缺如，其和许多肿瘤分化程度、浸润、转移、预后密切相关。
PCNA(增埴细胞核抗原)
CEA:多数腺癌表达
Rb (retinoblastoma视网膜母细胞瘤) 基因是肿瘤抑制基因，调节细胞周期。
P53在免疫组化中均为突变型，阳性率越高，预后约差。野生型半衰期很短
Nm23是转移抑制基因，其阳性表达和肿瘤转移呈负相关。
E-Ca，E钙粘附蛋白，介导细胞间粘连作用的跨膜糖蛋白，其功能丧失引起细胞之间连接的破坏，主要用于肿瘤侵袭和转移方面的研究。
PS2（雌激素调节蛋白），其表达和ER表达有关，可作为内分泌治疗和预后判断的指标之一。
CK18，低分子量角蛋白，主要标记各种单层上皮包括腺上皮，而复层鳞状上皮常阴性，主要用于腺癌诊断。
CK19，分布于单层上皮和间皮，常用于腺癌诊断，肝细胞不表达，而胆管为阳性反应
Hep par 1,肝细胞抗原，正常肝细胞和高分化肝细胞癌阳性，低分化肝细胞癌多弱阳性或阴性。
CK20，用于胃肠道腺癌、卵巢黏液性肿瘤、皮肤Merkel细胞癌诊断。鳞癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜和卵巢非黏液性肿瘤常阴性。
CK7 卵巢、肺和乳腺上皮常阳性，结肠、前列腺、胃肠道上皮阴性。
Villin 绒毛蛋白，正常组织中，villin通常只表达于有刷状缘的细胞上，如胃肠道上皮细胞、胰腺和胆管上皮细胞以及肾实质的上皮细胞中（特别是近曲小管）。Villin在胃肠道癌、胰腺癌、胆囊癌和胆管癌组织中有很高的表达率，具有明显腺样结构的肿瘤上没有villin表达，则这个肿瘤为胃肠道、胰腺、胆囊或胆管来源的可能性极低。
乳腺癌也经常成为女性患者未知原发部位转移癌要鉴别排除的一种疾病。因为在转移癌组织上观察到明显的villin免疫组化阳性染色，则这个肿瘤就极不可能为乳腺来源。其他villin免疫组化染色通常为阴性表达的肿瘤还有：如卵巢浆液性癌、尿道移行细胞癌和前列腺癌。间皮瘤也经常为villin阴性表达，因此在一些情况下Villin还可以作为鉴别间皮瘤和腺癌使用抗体的一种。
但是也有一些非胃肠道来源的肿瘤可表达villin，如子宫内膜样腺癌、卵巢粘液性癌、肾细胞癌和小部分肺癌。也有一些专家报道Villin在部分宫颈内膜腺癌病例中表达。
肝癌的诊断 : Villin免疫组化染色可以显示出毛细胆管结构，因此它也可能在表达部分肝癌的管状结构上很有用。多克隆CEA是用于此目的的第一种试剂，而且CD10 (CALLA)在表达肝癌的该结构上也非常有用。多克隆CEA、villin和CD10 (CALLA)在肝癌病例上的表达，相互之间并没有任何的冲突，因此如果怀疑肝癌的可能性，建议将这三种抗体共同使用以协助疑难病例的诊断。
Villin在神经内分泌肿瘤上的应用 : Villin在神经内分泌肿瘤的研究上也很有帮助。众所周知，类癌和胰腺的胰岛细胞肿瘤具有相相似的形态学特征，仅在形态学上区分这两种肿瘤几乎是不可能的。Villin在这种情况下特别有用，因为据文献报道在85%的胃肠道类癌病例中有villin的表达，但在胰岛细胞肿瘤上未见阳性表达报道。Villin在类癌上的表达通常为胞膜阳性。另外，有一些证据表明villin在胃和下消化道的小细胞癌上的表达率比在其他部位的小细胞癌上要高。如：肺、食道、膀胱或前列腺等。据文献报道，大约有40%的肺类癌病例villin阳性，在其他一些神经内分泌肿瘤上，如甲状腺髓样癌和少数的美克尔细胞瘤上也有villin的表达。
MRP1多药耐药相关蛋白1，影响化疗敏感性，和预后相关。
MDR 多药耐药基因
TS胸苷合成酶，是5-FU重要作用靶点，如果其高表达，阳性反映++以上，提示肿瘤细胞对5FU耐药。
Syn 突触素神经组织标志 : S-100 神经组织标志，存在于神经组织，垂体、颈动脉体，肾上腺髓质、唾液腺、少数间叶组织，常用于神经鞘瘤、恶黑、脂肪肉瘤、软骨肿瘤诊断。
NSE 主要用于神经内分泌肿瘤诊断
Chr,嗜铬素，肾上腺髓质含量很高，鉴别肾上腺髓质和皮质，用于神经内分泌肿瘤诊断。
CKH 高分子角蛋白，主要标记鳞状细胞肿瘤
CKL 低分之角蛋白，主要标记单层上皮、腺上皮
EMA 上皮膜抗原，糖蛋白，广泛分布各种上皮及其肿瘤
Vim(Vimentin) 波形蛋白，间叶组织标志
P504 甲酰基辅酶A消旋酶检测诊断前列腺癌的敏感性为97％，特异性为100％。
AMACR的优点在于它是癌症特异性，只存在于癌症组织。Rubin称，AMACR亦可用作其他癌症的诊断标志物。对各种癌症细胞进行检查后发现，结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、淋巴瘤和黑素瘤都过度表达AMACR，以结肠直肠癌和前列腺癌表达最高。
CD117 胃肠间质瘤
CD10 作为共同急性淋巴母细胞型白血病抗原，主要表达于未成熟淋巴细胞，在Burkitt淋巴癌，慢性髓性白血病等造血系统疾病的诊断中具有应用价值。近几年来发现该抗原在造血系统外的某些肿瘤中有表达，如子宫内膜间质肉瘤、恶性黑色素瘤等。抗体在对肾细胞癌进行诊断和鉴别时有一定的参考价值。
SMA 平滑肌肌动蛋白，标记平滑肌
CD56 为神经细胞黏附分子，主要分布于大多数神经外胚层来源细胞，常用于星型细胞瘤、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤诊断，也是NK细胞瘤的重要标志，也标记小细胞肺癌
Des(Desmin),结蛋白，广泛分布于平滑肌、心肌、骨骼肌细胞和肌上皮细胞，高分化高表达、低分化低表达。
MSA 肌特异性肌动蛋白，广泛分布于几乎所有肌型细胞中
CD68 存在于骨髓和各神经组织的巨噬细胞用于粒细胞白血病、各种单核细胞来源肿瘤、包括恶性纤维组织细胞瘤诊断（首选）。
CD34 表达于早期淋巴造血干细胞、祖细胞、内皮细胞、胚胎纤维母细胞和某些神经组织细胞，多用于标记血管内皮细胞，血管源性肿瘤的诊断，GIST 80-90%.CD31也标记血管内皮。
NESTIN,神经干细胞中极为丰富
Ost 成骨素，为骨化细胞分泌。
AAT 抗胰蛋白酶纤维组织细胞来源肿瘤 ACT抗糜蛋白酶
GFAP 胶质纤维酸性蛋白 神经组织标志，多用于星形胶质瘤诊断
Tg 甲状腺球蛋白，甲状腺癌TG阳性。
CT 降钙素甲状腺髓样癌阳性。
PH 甲状旁腺素甲状旁腺肿瘤阳性
TTF-I 甲状腺转录因子-1:TTF-1表达于甲状腺腺上皮和肺的上皮细胞中。在肺肿瘤研究中发现，大多数肺的小细胞癌、原发性和转移性肺腺癌、少部分大细胞未分化肺癌、大多数非典型神经内分泌肿瘤免疫组化结果显示TTF-1阳性，而肺鳞癌及绝大多数典型类癌TTF-1阴性。在甲状腺乳头状腺癌中TTF-1亦阳性，而TTF在其它组织表达阴性。据此认为TTF-1可用来鉴别肺腺癌与鳞癌，并有助于与肺转移性腺癌的鉴别。
TTF-1在甲状腺及其肿瘤中的表达:TTF-1主要表达在甲状腺滤泡细胞中和甲状旁腺的主细胞中， TTF-1为甲状腺分化和甲状腺球蛋白分泌调节的基础物质，可促进甲状腺过氧化物酶、碘/钠的转运，TTF-1与血清TSH的活性有关，活性的TSH-R 可增强TTF-1的表达。TTF-1在良恶性甲状腺组织中表达不同，正常甲状腺和良性腺瘤表达多，甲状腺乳头状癌与滤泡癌中表达少，未分化癌中不表达，TTF-1在恶性甲状腺病变中的表达强度随年龄增加而增强，而且病变存瘤期长，复发机率高。
TTF-1在肺癌中的表达:75%的肺非小细胞癌（NSCLCs)阳性表达，腺癌(ACs)明显高于鳞癌(SCC)，90%以上的原发性小细胞肺癌(SCLC)表达阳性,TTF-1在非小细胞肺癌（NSCLCs)阳性表达强度与病人的预后成呈负相关，可作为一项独立的预后指标，肺的典型性类癌(TCS)均为阴性，表明小细胞肺癌和非小细胞肺癌可能有一个不同于TCS的共同起源的理论。
P-Gp 多药耐药基因蛋白（P-Gp）--药泵作用--胞膜/胞浆--阳性率越高，对下列药物耐药性越强：阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、长春花碱、长春新碱、紫彬醇、泰素帝。
谷光甘肽S转移酶（GST π）--解毒作用--胞浆--阳性率越高，对下列药物耐药性越强：阿霉素、顺铂、氮芥、环磷酰胺、瘤可宁。
拓扑异构酶Ⅱ（TOPOⅡ）--靶点作用--胞核--阳性率越高，对下列药物越有效：蒽环类抗生素和鬼臼毒素类，如VP16、替尼泊苷、玫瑰树碱、新霉素、柔红霉素、表阿霉素、阿霉素、VM26。阳性率高者对VP16尤其有效。
雌激素受体（ER）--性激素作用--胞核--阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。
孕激素受体(PR) --性激素作用--胞核--阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。
C-erbB-2--癌基因产物--胞浆--阳性率越高，肿瘤恶性程度越高。ER、PE阳性而C-erbB-2也阳性者，用三苯氧胺治疗效果不好。
Ki-67--细胞增殖标志--胞核--阳性率越高，肿瘤增殖越快，恶性程度越高。Ki-67为细胞增值的一种标记，在细胞周期G1、S、G2、M期均有表达，G0期缺如，其和许多肿瘤分化程度、浸润、转移、预后密切相关。
EMA在1977年由Ceriani等从乳球蛋白中提取，其分子量51~1000KD，存在于上皮细胞中，研究表明EMA在乳腺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、恶性间皮瘤等上皮源性肿瘤中表达.
CK起源于上皮细胞，是上皮细胞和上皮来源的恶性肿瘤中间丝的组成成分，几乎占细胞总蛋白的85%，EMA和CK都是上皮组织通用的标记物，可作为上皮源性肿瘤的诊断及鉴别诊断的依据之一及应用于检测上皮源性肿瘤的淋巴结微转移.
MASSON染色：胶原纤维呈蓝色，肌纤维、胞质、红细胞呈红色，胞核呈蓝褐色
p16 ：阳性提示恶性。基因定位于人类染色体9p21，通过与细胞周期蛋白D 竞争性结合 CDK4/6，阻止细胞从 G1期至 S 期，从而对有丝分裂进行负反馈调节。 p16 蛋白在正常、炎症性宫颈组织上皮中均为阴性表达，而在 CIN 和宫颈 SCC 病变中具有极高的阳性表达；在 CIN 病变中伴随病变级别升高，其表达强度亦相应升高。借助 p16 的阳性表达结果，有助于诊断 CIN 病变以及对 CIN病变进行客观分级。
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作者：刘标 周晓军
非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占所有肺癌的 80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（≥ 40%）和鳞癌（30%），以及较为少见的大细胞癌（large cell carcinoma，LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的 NSCLC 明确诊断。对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占 70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在 NSCLC 不同组织学类型之间的诊断和鉴别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如 EGFR、EML4-ALK），用于满足 NSCLC 个体化治疗和预后判断的需要。在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对 NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。NSCLC 常用免疫标志物1. 肺腺癌常用免疫标志物（1）TTF-1TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85% 的肺腺癌表达 TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约 20% 的肺腺癌不表达 TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1 越可能表达缺失，具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达 TTF-1，泌黏液性腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等）呈不同程度表达（表 1）。TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NETs）、部分典型类癌（typical carcinoid，TC）、非典型类癌（atypical carci-noid，AC）、约 50% 的大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）及 90% 的小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）。通常认为肺鳞癌不表达 TTF-1。因此，TTF-1 主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺 NETs。在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达 TTF-1 以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达 TTF-1。与 Napsin A 不同，所有类型的肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）均不表达 TTF-1。表 1. TTF-1 和 Napsin A 在不同组织学类型肺腺癌中的表达 （2）Napsin A Napsin A也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，70%-90% 的肺腺癌表达 Napsin A，其敏感度和特异度均优于 TTF-1，TTF-1 和 Napsin A 是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他Ⅱ型肺泡标志物（TTF-1、细胞表面糖蛋白）相似，Napsin A 在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性（表 1）。约 3% 的肺鳞癌表达 Napsin A，肺 NETs 不表达 Napsin A，因此可以用于肺腺癌和 NETs 的鉴别诊断。值得注意的是，正常肾组织表达 Napsin A，高达 80% 乳头状 RCC 和 34% 的透明细胞 RCC 表达 Napsin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达 Napsin A，见于约 7% 的卵巢腺癌和 15% 的子宫内膜腺癌，其中高达 2/3 的透明细胞腺癌表达 Napsin A。其他组织器官发生的小部分腺癌也表达 Napsin A，如甲状腺的乳头状癌和差分化（间变性）癌、胆管细胞癌等。（3）CK7几乎 100% 的肺腺癌均表达 CK7，极高的敏感度使 CK7 成为肺腺癌诊断和鉴别诊断最常用的抗体之一，特别是在鉴别肺原发性腺癌和转移性结直肠腺癌时，CK7 常作为首选的抗体组合成员。但 CK7 的特异性较低，30%-60% 的肺鳞癌表达 CK7。在非肺源性腺癌中，CK7 表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌，因此，在肺腺癌鉴别诊断时，需与其他特异度较高的抗体（TTF-1、Napsin A）联合应用。（4）肺泡表面糖蛋白（SP-A、SP-B）SP-A、SP-B 仅表达于约 50% 的肺腺癌。其表达的组织学谱系较窄，主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar 细胞分化特征的腺癌，在差分化肺腺癌常常表达缺失，对于起源于较大支气管、具有杯状细胞特征的腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等），肺泡表面糖蛋白几乎无诊断价值。（5）Cam5.2Cam5.2 是常用的低分子量角蛋白，包括 CK8 和 CK18。几乎 100% 的肺腺癌表达 Cam5.2，约 35% 的肺鳞癌和 20% 的肺 LCC 也表达 Cam5.2。此外，Cam5.2 可表达于人体几乎所有类型的腺癌，特异性较低使 Cam5.2 在肺腺癌诊断和鉴别诊断中的应用价值均非常有限。2. 肺鳞癌常用免疫标志物（1）p63 及ΔN p63（p40）p63 和 p40 是肺鳞癌最常用的免疫标志物。高于 90% 的肺鳞癌 p63 呈强烈核表达，一般认为 p63 在肺腺癌中的阳性率为 10%-33%，且常常呈局灶性低水平表达。p63 诊断肺鳞癌的敏感度高达 97.4%，但特异度较低，仅有 72.8%。相当比例的肺非鳞癌表达 p63，肺 NETs 不同程度表达 p63，在 TC 和 AC 中 p63 不表达或呈较低水平（6%）表达，p63 在 13.5%-18% 的 LCNEC 以及约 22% 的 SCLC 中表达。p40 的敏感度与 p63 相似，但特异度优于 p63，高达 96.8% 的肺鳞癌均强表达 p40，仅在 3%-5% 的腺癌中表达，且常呈局灶阳性（＜5%）表达。肺 NETs 中，p40 不表达于肺类癌，仅在 3.6% 的 LCNEC 中表达。此外，2.4% 的间皮瘤表达 p40。（2）CK5/6CK5/6 是肺鳞癌最常用的免疫标志物之一，75%-100% 的肺鳞癌表达 CK5/6，其表达与鳞癌的分化、分级无关，但也有研究显示，20% 的低分化鳞癌不表达或仅低表达。2%-33% 的肺腺癌可表达 CK5/6，但常呈局灶性低水平表达。75%-100% 的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达 CK5/6，联合应用其他特异性间皮瘤标志物有助于二者的鉴别诊断。CK5/6 与 DSG3 组合可以诊断 92.6% 的鳞癌。在 p63 不表达的情况下，单一的 CK5/6 表达并不足于支持鳞癌的诊断。（3）CK34βE12几乎 100% 的肺鳞癌均表达 CK34βE12，但高达 89% 的肺腺癌同样表达 CK34βE12，与 p63、p40 比较，CK34βE12 特异性低且敏感性并无优势，因此不作为一线抗体使用。DSG3 新近被广泛应用于肺腺癌和鳞癌的鉴别诊断，85%-90% 的肺鳞癌表达 DSG3，其几乎不表达于肺腺癌（﹤2%）。DSG3 和 Napsin A 鸡尾酒抗体能区别 85% 以上的肺腺癌和鳞癌。其他上皮性标志物如 MOC-31、CEA、COX-2 等在肺鳞癌和腺癌鉴别诊断中的作用价值非常有限且意义不大。3. 肺 NETs 常用免疫标志物（本共识除外 SCLC）肺 NETs 占所有肺恶性肿瘤的 20%-25%，包括 TC、AC、LC-NEC 和 SCLC，TC、AC 和 SCLC 的诊断主要依靠形态学特征，而 LCNEC 的诊断则常需要结合免疫标志物。CgA、Syn 和 CD56 是最常用的神经内分泌标志物组合，其中 CgA 的特异性最强。41%-75% 的 LCNEC 表达 TTF-1，约 60% 的 LC-NEC 表达 CK7。Ki-67 增殖指数对肺 NETs 具有诊断和分级双重意义，TC 的 Ki-67 增殖指数 ≤ 5%，属于低级别 NETs，AC 为 5%-20%，属于中级别 NETs，LCNEC 通常 ≥ 60%，属于高级别 NETs。LCNEC 的诊断除依靠形态学特征，还需结合免疫组化标记或电镜检查证实神经内分泌。免疫标志物在 NSCLC 诊断和鉴别诊断中的应用1. 肺腺癌和鳞癌的鉴别诊断 TTF-1、Napsin A、CK5/6 和 p63（p40）是目前鉴别肺腺癌和鳞癌最常用的抗体组合之一。鉴于 p63 在 10%-33% 的肺腺癌中呈局灶性低表达，因此在判断 p63 染色结果时，仅弥漫性强表达于胞核时才能判读为阳性。同样对于 CK5/6，只有弥漫强表达时才能判断为阳性（弥漫性表达定义为﹥50% 的肿瘤细胞表达）。通常 TTF-1/p63 组合在腺癌和鳞癌均是一个阳性而另一个阴性，如果 TTF-1/p63 均阳性，倾向于诊断腺癌，因为 p63 可以在腺癌中表达而 TTF-1 几乎不在鳞癌中弥漫表达；如果 TTF-1/p63 均阴性，则仍然怀疑腺癌，因为 TTF-1 在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见，而 p63 在鳞癌中的表达非常稳定，一些所谓「p63 阴性的低分化鳞癌」其实可能是实体性腺癌；但 TTF-1/p63 双阴性也可见于其他类型腺癌。所有鳞癌标志物均不能鉴别转移性鳞癌、肌上皮癌、尿路上皮癌、上皮样恶性间皮瘤，甚至包括肉瘤和大细胞淋巴瘤。p63 在部分大细胞淋巴瘤（间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤等）中表达，而 p40 在上述大细胞淋巴瘤中不表达，因此选择 p40 代替 p63 能有效避免将肺或纵隔的大细胞淋巴瘤误诊为鳞癌（表 2）。表 2. 肺腺癌和鳞癌鉴别诊断的免疫组化标志物2. 肺腺癌与硬化性肺细胞癌（sclerosing pneumocytoma）的鉴别诊断硬化性肺细胞瘤由两型细胞组成：表面细胞和上皮圆形细胞，两型细胞均可能起源于呼吸道多潜能原始上皮细胞，具有Ⅱ型肺泡上皮的分化特征，因此表达Ⅱ型肺泡上皮细胞的免疫标志物，如 TTF-1、Napsin A 等。但与肺腺癌弥漫一致性表达上述指标有所不同，硬化性肺细胞瘤两型细胞之间的表达模式有明显的特征。90%-100% 的硬化性肺细胞瘤两型细胞均表达 TTF-1，但与表面细胞比较，圆细胞的染色强度稍弱。表面细胞弥漫一致性表达 Napsin A、CK-pan、CK7 和肺泡表面糖蛋白，大部分表达 Cam5.2；而圆细胞不表达 CKpan 和肺泡表面糖蛋白，不表达或仅呈局灶性弱表达 Napsin A，仅 31% 的病例表达 CK7，17% 的病例表达 Cam5.2。除此之外，圆细胞通常一致性表达 vimentin。需注意的是，上述指标的表达模式只有在手术切除标本中才能充分显现，对于小活检标本，免疫标志物对于鉴别硬化性肺细胞瘤和低级别腺癌非常困难。3. 肺原发性癌与转移性肿瘤的鉴别诊断（1）肺腺癌与转移性腺癌的鉴别诊断肺是多种类型癌转移最常见的部位之一，其中腺癌可能来自胃肠道、乳腺、卵巢、子宫内膜和前列腺等器官，未知原发部位的转移性腺癌占所有肺癌的 3%-5%。鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位，其他还包括膀胱等泌尿系统的尿路上皮癌。目前尚无有效的标志物（组合）将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴别开来。一些腺癌转移至肺脏时仍然表达「器官特异性」的标志物，借助有效的抗体组合可以进行鉴别诊断。肺腺癌常常需要与转移性结直肠腺癌鉴别，对于大部分肺腺癌，特别是具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar 细胞特征的腺癌，利用肺腺癌特异性的标志物如 CK7、TTF-1 和 Napsin A，以及肠癌特异性标志物如 CK20、CDX2 等易与转移性结直肠癌鉴别诊断。但部分肺腺癌可表达「肠型」标志物（CK20、CDX20），其中约 8% 的肺腺癌表达 CK20，12% 的肺腺癌表达 CDX2。这类腺癌的主要特征是产生细胞内/外黏液，组织学类型包括黏液腺癌（黏液性 BAC）、胶样腺癌、肠型腺癌以及部分腺泡/筛状为主型腺癌，如 50%-90% 的黏液腺癌表达 CK20，且常常伴 CDX2 的表达。形态学上该类腺癌具有结直肠腺癌的特征，「肺型」标记呈不同程度的表达（表 1），使这类腺癌与肺内转移性结直肠的鉴别诊断具有挑战性。除了常规应用免疫标志物组合以外，应综合病史、临床表现以及内镜和影像学资料进行考虑，以下表现支持泌黏液性肺腺癌的诊断：（1）临床以肺癌为首发症状，无结直肠癌病史及相关临床表现；（2）内镜和影像学检查除外结直肠肿瘤；（3）组织学除了「肠型」腺癌的特征外，还具有经典「肺型」腺癌的成分如贴壁生长、乳头或腺泡成分；（4）表达「肺型」标记如 CK7、TTF-1 或 Napsin A 等。除了结直肠腺癌外，转移至肺的腺癌还可能来源于乳腺、肾脏、卵巢、前列腺等远位器官。乳腺癌大部分表达 ER /PR、GATA-3囊泡病液体蛋白-15（gross cystic disease fluid protein-15，GCDFP-15）或者乳腺球蛋白（Mammaglobin）。GATA-3 是乳腺癌的特异性标志物，在 47%-100% 的乳腺癌中表达，其中 90% 以上的腺腔型乳腺癌表达 GATA-3，但在三阴性乳腺癌中的阳性率较低（40%）。肺腺癌不表达 GATA-3，但部分东亚裔肺腺癌表达 ER，因此，鉴别诊断时需结合 TTF-1 和 Napsin A。肺腺癌不表达 Pax-8，因此 Pax-8 表达强烈支持为转移性腺癌。RCC 强烈表达 Pax-8，结合 Pax-2 及其标志物有助于诊断 RCC；Pax-8、ER 和 PR 表达则支持卵巢浆液性腺癌的诊断；Pax-8、TG 表达有助于甲状腺癌的诊断；PAS 和 PASP 表达则强烈支持前列腺癌的诊断。（2）肺癌与胸膜上皮样恶性间皮瘤的鉴别诊断肺腺癌和鳞癌有时需与胸膜上皮样恶性间皮瘤鉴别，特别是对于胸腔镜取样的小活检标本和胸水脱落细胞学标本。胸膜上皮样恶性间皮瘤与肺腺癌以及鳞癌鉴别诊断的常用免疫标志物详见表 3、4。目前尚无 100% 的特异性标志物，因此应至少选择 2 个间皮和 2 个上皮标志物。根据抗体的敏感度和特异度，间皮瘤最好的标记为钙视网膜蛋白（Calretinin）、CK5 或 CK5/6、Wilms 肿瘤基因 1（Wilms tumour gene-1，WT-1）和 D2-40，肺腺癌最特异性的标志物是 TTF-1 和 Napsin A，p63/p40、DSG3 是肺鳞癌的特异性标志物，p63 和 WT-1 组合常用于上皮样间皮瘤和鳞癌的鉴别，其中 p63 在鳞癌中呈弥漫一致的强表达，而在间皮瘤中不表达；WT-1 在绝大多数上皮样间皮瘤中表达，而在鳞癌中不表达。其他肺癌标志物，如 MOC-31、Ber-EP4、CEA、BG8 也常用于鉴别胸膜上皮样间皮瘤。Cal-retinin 在几乎所有的上皮样恶性间皮瘤中呈胞核和质弥漫一致性强表达，但其在约 40% 的肺鳞癌通常呈局灶性表达，因此对于二者的鉴别诊断作用非常有限。表 3. 肺腺癌与胸膜上皮样恶性间皮瘤鉴别诊断的免疫组化标志物表 4. 肺鳞癌与胸膜上皮样恶性间皮瘤鉴别诊断的免疫组化标志物4. 肺 LCC 的诊断和鉴别诊断按照 WHO（2004）肺癌分类，LCC 是一类未分化的 NSCLC，缺乏小细胞癌、腺癌或鳞癌分化的细胞和结构特征。根据定义，LCC 是一类排他性诊断，指的是除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排除性诊断。随着免疫标志物的广泛应用，LCC 可根据免疫表型进一步分类。利用抗体组合包括腺癌标志物（如 TTF-1、Napsin A、CK7）、鳞癌标志物（如 p40、p63、CK5/6、DSG-3、CK34βE12）和神经内分泌标志物（如 CgA、Syn、CD56）可以将 LCC 进一步分为 4 种类型：60%-70% 为低分化腺癌，10%-20% 为低分化鳞癌，5% 为 LCNEC、其余为不表达任何标记的未分化癌（非特指类型的 LCC）。可见大部分 LCC 实际上是低分化实体性腺癌，但由于黏液染色的敏感度太低（30%），有时该类腺癌可能不能满足 WHO（2004）分类和 2011 年肺腺癌多学科分类对于实体性腺癌的诊断标准，即 2 个高倍视野中每个视野至少有 5 个肿瘤细胞经黏液染色（AB-PAS）证实胞质内含黏液。对于 NSCLC 免疫组化结果的解释选择有效的抗体（组合）对 NSCLC 的诊断和鉴别诊断非常重要，但对于免疫组化结果的准确判读同样重要，病理医师在运用这些免疫标志物时，应熟悉每一种抗体的表达谱系，特异度、敏感度以及不同的亚细胞定位。除此之外，还应该牢记光镜下的组织学特征是选择有效的抗体（组合）最重要的前提基础。通常认为，肺鳞癌不表达腺癌标志物（TTF-1、Napsin A），在肺鳞癌中，TTF-1、Napsin A 被错误判读为阳性结果可能有如下原因：将陷入癌巢内的反应性Ⅱ型肺泡上皮细胞误认为肿瘤细胞；将丧失 TTF-1 和 Napsin A 表达的差分化实体性腺癌诊断为差分化鳞癌；部分肺鳞癌可能含有少量的腺癌成分致使局灶腺癌分化的区域表达 TTF-1；肺泡内的巨噬细胞常表达 Napsin A 以及抗体的特异度和效价等。综上所述，肺鳞癌通常不表达 TTF-1 和 Napsin A，但腺癌可不同程度的表达鳞癌标志物（CK5/6、p63），特别是部分差分化实体性腺癌，TTF-1 和 Napsin A 常不表达或呈低表达，对于这部分肿瘤在判断 CK5/6 和 p63 表达时应提高警惕，只有当肿瘤细胞呈 CK5/6 和 p63 弥漫性强烈（＞50%）表达时才能认为是阳性结果。对于 TTF-1、Napsin A、CK5/6 和 p63 均不表达的差分化 NSCLC，仍不能轻易排除肺腺癌的诊断，可以酌情考虑选择一些特异性稍差的抗体，如 CK7 呈弥漫一致性强表达，仍应谨慎考虑肺腺癌的诊断。NSCLC 个体化治疗的免疫标志物1. EGFR 突变的免疫组化检测美国 NCCN 指南以及我国专家组共识明确指出，应用 EGFR-酪氨酸受体阻滞剂（EGFR-TKIs）治疗进展期 NSCLC 之前应对 EGFR 突变状态进行检测，以便筛选 EGFR-TKI 治疗的最适宜对象。EGFR 最常见（90%）的突变类型为外显子 19 的框内缺失突变（de-lE746-A750）和外显子 21 的点突变（L858R）。目前免疫组化可用于检测这两种特异性突变类型，其中检测 delE746-A750 的抗体有两种克隆号，分别为 6B6（CST 公司）和 SP111（Ventana 公司）；检测 L858R 的抗体也有两种克隆号，分别为 43B2（CST 公司）和 SP125（Ventana 公司）。免疫组化染色评分标准通常按照细胞质和（或）细胞膜染色强度以及阳性细胞数量进行：≤ 10% 的肿瘤细胞无或仅呈微弱着色为 0 分；＞10% 的肿瘤细胞呈弱着色为 1 分；肿瘤细胞呈中度着色为 2 分；肿瘤细胞呈强着色为 3 分。结果判断标准：0 分为阴性，1-3 分为阳性。一般认为 EGFR 突变特异性抗体的特异度较高，但敏感度较差，其中检测 L858R 的敏感度明显高于 delE746-A750，这与外显子 19 和 21 存在其他少见突变类型所致的编码蛋白的构象差异有关。6B6 和 SP111 抗体是针对 delE746-A750（15-bp）设计的，几乎不能检测外显子 19 的其他缺失类型，如 9-、12-、18-和 24-bp 缺失；同样，43B2 和 SP125 抗体是针对 L858R 位点设计的，也不能检测 L861Q 突变。因此对于免疫组化检测阴性的病例，应警惕假阴性结果以及其他少见突变类型，需应用直接基因测序或 PCR 的方法进一步检测。免疫组化染色评分与 EGFR-TKIs 疗效：一般认为评分为 3 分的可直接使用 EGFR-TKIs 治疗，而评分为 0-2 分需进一步应用分子学方法检测 EGFR 基因突变。2. ALK 融合蛋白的免疫组化检测 ALK 融合基因目前已被定义为 NSCLC，特别是肺腺癌的一种独特分子亚型。NSCLC 患者使用 ALK-TKI（克唑替尼，商品名赛可瑞）治疗前应检测 ALK 融合基因或 ALK 融合蛋白。应用免疫组化检测 ALK 融合蛋白表达的抗体主要有 D5F3、5A4，其他克隆号如用于检测间变性大细胞淋巴瘤和炎性肌纤维母细胞肿瘤的 ALK1 和 SP-8 等，不适合用于检测 EML4-ALK 融合蛋白。免疫组化染色判断为阳性细胞数﹥5% 的肿瘤细胞呈细胞质染色，根据肿瘤细胞染色强度评分：无细胞染色为 0 分；微弱胞质染色为 1 分；中度胞质染色为 2 分；强胞质颗粒状染色为 3 分。按照上述判断标准，D5F3 和 5A4 抗体的敏感性和特异性分别为 100% 和 95%-99%，其中免疫组化强阳性染色（3 分）与 FISH 检测结果具有高度一致性（达 98%）。Ventana ALK 融合蛋白免疫组化诊断系统（罗氏公司）已经在欧洲和我国获准用于 NSCLC 的 ALK 融合突变检测。该检测系统是在全自动化仪器上操作，使检测流程和结果判读标准化。此外，该检测系统的革新之处在于使用基于非内源性半抗原、信号扩增多聚体和辣根过氧化物酶（HRP）系统的染色信号放大技术。在不影响检测特异性的前提下，使免疫组化检测 ALK 融合蛋白的敏感性显著提高。Ventana ALK 检测系统的结果判断采用更加简便的二分类法，即仅分为阴、阳性两种，与 FISH 结果的吻合率达 98.8%，结果判读的可重复性为 99.7%。其他少见基因突变的免疫标志物有 BRAF（V600E）突变特异性单克隆抗体（克隆号 VE1）、ROS1 融合蛋白特异性单克隆抗体（克隆号 D4D6）、RET 融合蛋白特异性单克隆抗体（克隆号 3F8）。目前，上述免疫标志物应用在 NSCLC 中的临床资料非常有限，本共识暂不推荐使用。摘自《临床与实验病理学杂志 2015 第 31 卷 5 月第 5 期》。
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