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药物不良反应监测方法
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随着医疗事业的不断向前发展，药物种类越来越多，治疗中涉及的药物不良反应也日趋复杂。药物不良反应有轻有重，重者危及生命。如何认识药物不良反应，并做好监测，是一个全社会关注的问题。本课件就这方面内容，结合实例详细阐述，提供了一个较为系统的知识体系。
一、药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）概述
（一）定义
1、WHO：为了预防、诊断或治疗人的疾病，改善人的生理功能而给予正常剂量的药品所出现的有害且非预期的反应。
2、SFDA：合格的药品用于预防、诊断或治疗人的疾病，改善人的生理功能而给予正常剂量的药品所出现的有害且非预期的反应。
（二）分类
1、Ａ型：剂量相关性，是药物常规药理作用延伸和发展，可预测，发生率高，死亡率低。其发生与药物体内浓度高低与药量大小有密切关系。有毒性反应、副作用、首剂效应、继发反应、撤药反应等。该型较为常见（大于1%），呈剂量相关性，时间关系较明确，可重复性，在上市前常可发现。
2、Ｂ型：质变型异常反应，是药物对个体的异常作用或机体对药物的异常反应，与剂量和药理作用无关系，难预测，发生率低，死亡率高。包括遗传药理学不良反应、药物变态反应等。该型罕见（＜1%），表现为非预期性，较严重，时间关系明确。
3、C型：早期AB分类中，某些难以准确归类的不良反应被列入B型，使B型不良反应成为几乎无共性的高度混杂的类型。所以又将一些难以确定类型归属的ADR、包括致畸ADR等列为C型不良反应。背景发生率高，非特异性（指药物）；无明确的时间关系；潜伏期较长；不可重现；机制不清。 （三）与药品不良事件和不良事件的关系
药物不良事件（ADE）：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。
不良事件（AE）：是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。
有关药物不良反应与药品不良事件和不良事件的关系，说法错误的是（）？
A、药物不良事件是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。
B、药物不良事件从属于不良事件
C、药物的不良反应和药物不良事件有交叉共有的部分，并列从属于不良事件
D、不良事件是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。
A、药物不良事件是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。
B、药物不良事件从属于不良事件
C、药物的不良反应和药物不良事件有交叉共有的部分，并列从属于不良事件
D、不良事件是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。
正确答案：C
解析：不良事件包括药物不良事件，药物不良事件是药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系，包括药物不良反应。
（四）药品不良反应发生率和监测范围
药品不良反应发生率：十分常见：≥1/10；常见：≥1/100～＜1/10；偶见：≥1/1000～＜1/100；罕见：≥1/10000～＜1/1000；十分罕见：＜1/10000。
二、重大药品不良反应回顾
（一）常见药品不良反应
1、氨基比林：导致白细胞减少症，致癌。
2、三苯乙醇：导致白内障。
3、氯碘羟喹：导致亚急性脊髓视神经病。
4、心得宁：导致眼-耳-皮肤-粘膜综合症。
5、己烯雌酚：孕期用药致女儿青少年期患阴道癌。
（二）反应停
1956年上市, 治疗妊娠呕吐，不久即发现缺少臂和腿的畸形儿, 伴眼、耳、心脏、消化道和泌尿道畸型。5年间在欧州各国、澳、加、日、拉美及非洲17个国家引起海豹肢畸形儿12000多人，死亡6000人。禁用36周后不再出现新的病例。
（三）药物性耳聋
90年代统计，我国聋、哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以2～4万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖甙类（包括庆大霉素，卡那霉素等）占80%。例如“千手观音”21位演员中18人因药致聋。
（四）近期重大药物不良反应事件
WHO专家组调查结论: 住院患者中5%是由于药品不良反应而入院、住院患者的10～15％会发生ADR。FDA统计：经济损失：某600床医院用于ADR年医疗费年540万；全美ADR年消耗经费为766亿美元。责任判罚: 年因药物ADR致死共447例, 44%追究医师责任, 其中57%的病例需赔偿，支付3.5万?900万美元，平均每例106.13万美元。
2006年5月广东等部分患者使用了齐二药生产的“亮菌甲素注射液” 出现急性肾衰或神经损伤的严重不良事件，最终导致13人死亡。厂家生产中以二甘醇代替丙二醇。SFDA吊销其《药品生产许可证》，收回GMP证书。患者及家属索赔总金额2600余万元。
月，上海华联甲氨喋呤、阿糖胞苷致残130多人（其中因厂方瞒报药品被污染事实，导致真相延迟揭示，药害例数增加数十人），症状为下肢疼痛乏力、进而行走困难、瘫痪等。原因：存在严重的质量管理混乱，导致多重违规生产行为。生产尾料未交三废处理人员，而由灌装工收集存放于储藏室，继续用于生产；导致部分批次产品中混入了微量硫酸长春新碱—另一种不能用于鞘内注射的抗肿瘤药物。华联违法收入8万多元被没收，并高额罚单116万多元。
2007年初，佰易静丙致丙肝病毒抗体阳性后，查出4 0吨血浆为非法采集。
2008年5月底，博雅静丙致南昌某医院6人死亡批号紧急召回。
2008年10月，完达山刺五加注射液事件，3例死亡。
2009年2月，青海省双黄连注射液事件，2例死亡。
2009年2月，假冒广西平南制药厂匙羹藤液提取生产“糖脂宁”，掺入大剂量格列苯脲，新疆2人丧生。
药品安全重大事件接连发生，凸现药品不良反应监察（ADRM）的作用：
重大药品安全事件及其所致的严重药源性伤害，使得药品安全愈加成为全社会关注的焦点；ADR报告和监测工作也得到政府和广大医药工作者前所未有的重视。一些ADE，严格意义上不属于ADR的定义范畴，却得以借助ADRM系统及时发现并得到遏止；充分发挥了ADR监测工作作为有效预警渠道的作用，也是近年来药物安全性监测工作体系不断完善、发展的具体体现。但ADR/ADE漏报、低水平重复报告情况普遍存在，努力方向：掌握药品知识，及时准确发现ADR/ADE并正确处置。
药品不良反应带来巨大危害，其发生机理是什么？有哪些影响因素？
三、药品不良反应的发生机理和影响因素
（一）机理
1、A型不良反应（剂量相关型不良反应）是药物或其代谢物固有作用的增加和持续发展的结果，是药物已知药理作用的表现。其发生机理与药物在体内的药动学、药效学特性、药物对体内电解质平衡的影响、以及机体靶器官的敏感性强弱等患者个体情况有关。
2、B型不良反应（非剂量相关型不良反应）发生机制难以用药物的已知药理作用解释，是与药物固有作用无关的异常反应，主要与人体特异体质及药物制剂的质量等有关。
（二）影响因素
1、药物方面影响因素：（1）药物本身的作用；（2）制剂相关的因素；（3）药物相互作用；（4）药物作用于机体：药动学方面：药物吸收、分布、代谢、排泄，药物受体，靶器官敏感性，生理调节系统，个体间敏感性差异。
2、患者方面影响因素：（1）性别因素；（2）年龄因素；（3）疾病或病理状态；（4）遗传因素；（5）饮食。
3、医师方面影响因素：医师对药物特性了解。
4、环境方面影响因素：激素类、抗感染等食物链。
5、社会影响因素：促销行为；以药养医机制；传媒导向；医学伦理教育等。
四、ADR监测工作
（一）开展ADR监测工作的意义
1、法律意义：履行国家法律规定的义务，药品管理法中将药品不良反应监测工作列为各药品生产经营企业和医疗单位的法定任务。
2、社会意义：及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定；促进临床合理用药，减少卫生资源浪费；为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持；促进新药的研制开发。
3、临床意义：弥补新药上市前研究的不足（临床试验≠临床应用），临床试验包含的病例数较少、观察时间相对过短、目的过于单纯、受试者年龄集中、使用面狭窄。上市前发现的问题只是“冰山一角”，ADRM是药物上市后安全性再评价的重要手段。
（二）ADR监测工作现状及进展
WHO—ADR监测起源与发展：1968年WHO提出国际药物监测试验计划（10国）；1970年设立药品不良反应监测中心；1978年WHO国际药物监测合作中心成立。目前WHO——DR监测中心正式成员国94个（另有28个非正式成员国），每年收集报表20余万份，共460余万份报告。
（三）我国ADR监测工作情况
1985年ADR监测工作正式列入《药品法》；1989年国家ADR监测中心正式成立，随后陆续建立10省中心、以及军队中心；1994年重点监测医院达85家；1997年正式申请为WHO——DR监测中心成员国，次年批准为第68位；1999年发布《ADR监测工作管理办法（试行）》；2001年新版《药品法》，实施强制报告制度；2002年《药品法实施条例》、《药品不良反应信息通报》出台；2004年发布《ADR监测工作管理办法》；2007年出台《药品不良反应/事件应急预案》。目前有省/直辖市/自治区/建设兵团/计生/军队共计34个省级中心。
近年来，国家从法规制定、组织机构和网络信息平台建设等方面加大了ADR监测工作力度，建立了三级ADR监测网, 医疗卫生机构为最重要的基本报告单元。目前各级ADR监测中心的机构建设、人员力量及工作覆盖面都有了长足进步，初步形成快速反应的监测报告体系。
（四）药品不良反应监测流程
（五）报告程序、范围和时限要求
（六）我国药品不良反应监测现状
截止至2008年，药品不良反应病例报告累计数量已逾185万份。ADR报告质量逐渐规范。07、08年新、严重ADR病例报告6份（11.32％、13.0%）; 全国每百万人ADR病例报告约470份。来自医疗机构在90％以上。WHO推荐理想监测系统的报告率，应该是每百万人口年均ADR病例报告为200～400份，且严重ADR报告占30%以上。因此用药风险问题依然严峻，ADR漏报、跟风报告普遍存在。
（七）医疗机构局域网上ADR填报管理系统
该系统可以减免报告人手工填写报告的繁杂性，降低报告单位ADR监测管理人员事务性工作量；优化报表结构，提高信息质量；便于医疗机构药品安全监管。
应用评价：
1、全程电子化，局域网信息对接，信息提取方便、准确；
2、流程简化：院内任何一台联局域网的工作电脑均可进入该系统；
3、效率提高：原来8～10分钟的工作时间缩短为3～4分钟。
4、传输便捷：报告人、医疗机构、军队中心、国家中心4级数据同步传输；
5、报告积极性和配合度增强：开放式登陆，无需用户名密码，人人均可填报。
做为药品不良反应的文献类形式，不良反应报告关注重点是什么？报告中如何判断药品—ADR的因果关系？
五、药品不良反应报告
（一）药品不良反应/事件关注重点
1、3个时间：不良反应发生的时间；采取措施干预不良反应的时间；不良反应终结的时间。
2、3个项目：第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查；药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查；发生药品不良反应后采取的干预措施结果。
3、2个尽可能：不良反应/事件的表现填写时要尽可能明确、具体；与可疑不良反应/事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写。
药品不良反应/事件关注重点中3个时间不包括（）？
A、不良反应发生的时间
B、采取措施干预不良反应的时间
C、不良反应好转的时间
D、不良反应终结的时间
A、不良反应发生的时间
B、采取措施干预不良反应的时间
C、不良反应好转的时间
D、不良反应终结的时间
正确答案：C
解析：药品不良反应/事件关注重点的3个时间：不良反应发生的时间；采取措施干预不良反应的时间；不良反应终结的时间。
（二）药品—ADR因果关系判断
1、《ADR监测管理办法》中因果关系分析五因素：
（1）用药对于不良反应的出现有无合理的时间关系；
（2）反应是否符合该药已知的不良反应类型；
（3）停药或减量后，反应是否消失或减轻；
（4）再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应；
（5）反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其它治疗的影响来解释。
2、药品—ADR因果关系判断方法
综合判断法（karch-Lasanna）、记分推算法（Naranjo）、循序辨证法（推理分析法）、Bayesina法（贝叶斯定理）。
药品—ADR因果关系判断时，流行病学专家确定评估可疑ADR的5因素：（1）因果联系的紧密性—时间支持；（2）生物学的合理性—文献支持；（3）因果联系的特异性—因与果；（4）因果联系的强度—再暴露；（5）因果联系的相干性—因果联系的事件关系。
3、因果判断考虑出发点
一方面，关注重点集中在与可疑的临床事件有联系的的药物上，导致在评估其因果关系时，研究者往往只注意药物引起事件，从而在需要评估其它可能原因的资料收集上易产生偏倚，把无关的药物纳入因果关系中。另一方面，一般的病例报告中有关患者的药物暴露的资料不够完整，与事件有关的资料及共存疾病和其它混淆情况的资料也不完整。一些特殊的病例不能用常用的资料项目和标准进行评估。
为避免因果关系判断中产生偏倚, 要根据联系的强度进行考虑， 并围绕判断准则做出全面的综合判断。
（1）开始用药时间和不良反应出现时间：有无合理的先后关系。
有因才有果。原因必须是在结果之前，而且两者间的间隔时间应当符合其自身特性。当从药动学方面进行思考时更为严谨，即应考虑用药与不良反应首次出现的时间间隔是否符合该药物的药动学参数。但过敏反应不完全符合药动学，几乎可以在用药后立即出现；另外需考虑有无滞后时间。
（2）以往有无类似的文献报道，新的ADR是否符合该药的已知ADR类型
根据已知文献资料中其它类型信息的观点来分析因果关系的合理性。其它信息类型可以是其他人体研究的数据、其它相关问题研究的数据、动物实验的数据、及科学的病理生理学理论等。但在查核是否有类似报道时，要注意文献的来源；单纯依赖大型教科书会遗漏许多近年来新发表的资料；只参照刊物最新发表的病例报告，因其缺乏时间考验，可能不够确实。另外对于文献资料较少的新药，可参考同类药物的报道。
（3）是否存在其他影响因素，可用并用药品的作用、患者的临床状况及其他疗法的影响来解释。
注意：是否是同时应用的其它药物所致，是否是几种药物配伍用药的不良相互作用，是否由患者的原患疾病或其它原有疾病或并发症引起，其它治疗方法（放、化疗）的影响以及患者的心理作用等。特别需要注意：不可把原发性疾病的症状与不良反应表现相混淆。
（4）发生事件后撤药的结果，停药或减量后反应是否消失或减轻。
有3种情况：
① 未采取措施症状已有改善。此种情况由所疑药物引起的可能性小，但应当考虑是否出现耐药性，或是否使用了能减轻临床症状的药物。
② 采取措施后症状得以改善。应当考虑是采取这些措施的结果，或是使用了能减轻临床症状药物的结果，还是病理变化的结果。
③ 采取措施后症状未改善。需要区分是否因ADR造成组织损伤，因组织损伤比功能性损害所需的恢复时间较长。
（5）症状消除后再用药时，是否再次出现同样结果。
① 对于严重的不良反应，实施再暴露用药从道义上是不能接受的；
② 注意患者病程发展情况，其病理状态与前一次用药时相比是否有了变化；
③ 再次用药应根据药物的动力学参数，待药物在体内完全消除后再进行；即中断用药时间必须长于该药物不良反应完全消散所需要的时间。
④ 再次用药应给予同样的剂量与疗程；
⑤ 同时中断使用两种药物，再暴露使用其中一个药物时，若反应结果是阴性，不能据此认为该不良反应是另一个药物引起的。
药物不良反应评价方法较多，而且评估者的经历、接受的训练、掌握信息量的不等、方法选择的适当与否，均会影响评定结果的可靠程度。具体工作中，要根据不同的情况结合实际、综合各种因素，进行多方面考虑；最常见的是给出粗略的定性评估，对因果关系形成初步的判断。特别注意对风险/疗效比的评估：有时即使会发生严重的ADR，也可能仍然有必要继续使用。
药物是一把双刃剑：有效是治病用药目标，追求安全是达到理想疗效的保证。新药不断推出，新的ADR也会继续出现；没有绝对安全的药物，合理用药也是相对的；合理用药、安全用药是衡量医疗质量管理和医疗水平的重要标准之一；关注ADRM工作是确保用药安全、提高整体医疗质量，减少药事纠纷的有效手段。所需要做的是尽职尽责尽力的追求合理用药，尽可能减轻、减少ADR/ADE的发生，不断提高合理用药水平保障患者的用药安全。
本课件关注的是社会热点问题——药物不良反应，首先简单介绍不良反应的定义、分类、发生率及监测范围，之后回顾了重大药物不良反应，接着介绍不良反应发生的机理和影响因素，最后介绍ADR监测工作和药物不良反应报告。整个课件纵贯药物不良反应的历史，横向包涵不良反应监测现状，是学员全面掌握药物不良反应的首选资料。知识点梳理
1.横式数字谜问题是指算式是横式形式，并且只给出了部分运算符号和数字，有些数字或运算符号“残缺”，只要我们根据运算法则，进行判断、推理，从而把“残缺”的算式补充完整。 2.解题步骤：第一步，要仔细审题；第二步，选择突破口；第三步，试验求解
整理教师:&&
举一反三（巩固练习，成绩显著提升，去）
根据问他()知识点分析，
试题“老师让同学们计算AB．C+D．E时（A、B、C、D、E是1～...”，相似的试题还有：
老师出了一道AB×BA=□的计算题(A，B各代表两位数中各位上的数字，相同的字母代表相同的数字)．已知计算结果是一个四位数，其中个位上的数字是4，其他三个数位上的数字是1，3，5，但不知道这3个数字的位置．正确的计算结果是_____．
在等式\overline {AB}+\overline {CD}=\overline {DEE}=C×C×F×F中，A，B，C，D，E，F代表1～9中不同的数字，那么，六位数\overline {ABCDEF}=_____．
喜羊羊发现了四个奇怪的算式，它们中间没有数字，只知道A、B、C、D、E、F分别代表0、1、2、3、4、5中的一个数．你知道A、B、C、D、E、F各代表哪个数吗？A+B=A&&C×E=EE-D=A&&F÷D=D．我是AB血，我女友是O血型，我们的孩子是什么血型啊？
双亲与子女血型关系
1、双亲血型（O+O）子女血型（O ）子女不存在血型（ A、B、AB ）
2、双亲血型（O+A ）子女血型（A、O）子女不存在血型（B、AB ）
3、双亲血型（O+B） 子女血型（B、O ）子女不存在血型（A、AB ）
4、双亲血型（O+AB ）子女血型（A、B ）子女不存在血型（O、AB ）
5、双亲血型（A+A ）子女血型（A、0 ）子女不存在血型（AB、B）
6、双亲血型（A+B ）子女血型（AB、A、B、0 ）
7、双亲血型（B+B ）子女血型（B、0） 子女不存在血型（A、AB ）
8、双亲血型（B+AB ）子女血型（B、A、AB ）子女不存在血型（O ）
9、双亲血型（A+AB ）子女血型（A、B、AB ）子女不存在血型（0 ）
10、双亲血型（AB+AB ）子女血型（AB、A、B ）子女不存在血型（0 ）
其他答案（共1个回答）
父母血型 子女可能血型 子女不可能血型
AXB A、B、AB、O ——
AXAB A、B 、AB
确实有这种情况存在，报纸报道过，可毕竟这种情况还是少见的，举例：爷爷血型为A，奶奶为B，分解为Ai与Bi，他们的后代（你爸爸）血型可为AB或O，然而你爸爸血型A...
在一些特殊情况下确实如此。比如过去的医疗条件差些，没有鲜血储备，或一时没有合适的血原但又要及时抢救伤员，不得已采取异型输血。O型血的人称为万能输血者（可以给任何...
AB型，Rh阳性，稀少型
血型，没有什么好处坏处！AB型血在汉族人中比例不高，血型性格学说AB型拥有A型和B型的共同特点，毛泽东和蒋介石都是AB型人士。AB型最不好的是社会中其血型人较少...
答: 怀孕50天b超孕囊大小怎样才是正常的呢？怀孕早期时候，害怕胎儿发育不好。
答: 任何人都会得。预防主要是不要吃脏东西，饭前便后要洗手。
答: 那就看你护理不护理了？你要是平时注意护理的话是不会再严重的，但是你要是不治的话也不好看啊？我脸上原来也有，后来就用祛红&搭档治好了！呵呵，要不你也试试这个吧！效...
答: 治疗：
1. 10％葡萄糖钙10毫升加维生素C0.5克静脉注射，每日一次。
2. 口服苯海拉明，扑尔敏，非那根，敏克静，塞庚啶，安他乐等。
3. 外用芦甘石洗剂...
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