化药6类药品的注册管理办法及要求-标准品|对照品|药物杂质|杂质-深圳振强生物技术有限公司
服务与支持
化药6类药品的注册管理办法及要求
一、新注册管理办法对化药6&类的要求
根据药品注册管理办法附件二规定药物注册六类药物即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，&该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。&
&5&&&&&&&&&3&
产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的过程控制理念。
&2&&&&&&&FDAICH&&&&&&&
全面分析被仿制药品，确定研究达成的目标，从而确定自身的工艺处方及质量标准，严格按照国家要求保证大生产的可行性和稳定性，以往广种薄收、粗制滥造的思路不可取，应精耕细作，质量为上，不断创新与注重质量是医药行业与企业可持续发展的必由之路。
二、化学6类申报资料目录
根据药品注册管理办法附件规定，化药六类药物注册申报需要提交的项目表如下：
（一）、综述资料：
1、药品名称
2、证明性文件
3、立题目的与依据
4、对主要研究结果的总结及评价
5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献
6、包装、标签设计样稿
（二）、药学研究资料：
7、药学研究资料综述
8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料｛单独申请注册药物制剂，必须提供原料药的合法来源证明文件，一式&2份，分别放入资料项目&2&的资料和资料项目&13&号的资料中。使用国产原料药的申请人， 应当提供该原料药的药品批准证明文件、 检验报告书、 药品标准、原料药生产企业的营业执照、 《药品生产许可证》 、 《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。使用进口原料药的，应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、 《进口药品注册证》或者《医
药产品注册证》 、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。药品注册过程中，研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。 ｝
9、确证化学结构或者或组份的试验资料及文献资料
10、质量研究工作的试验资料及文献资料
11、药品标准草案及起草说明，
12、样品13、辅料的来源及质量标准
14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料
15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准
（三）、&药理毒理研究资料：
16、药理毒理研究资料综述
21、过敏性（局部、全身和光敏毒性） 、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 （局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外， 应当报送资料项目21， 必要时应当进行局部吸收试验。 ）&
（四）、临床研究资料：
28、国内外相关的临床研究资料综述
29、临床研究计划及研究方案
30、临床研究者手册
31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
32、临床研究报告
注：其中，29～32&项，对于口服固体制剂，应当进行生物等效性实验，一般为&18&至&24例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为&100&对。原料药一般不用进行临床试验。
三、研究前期准备工作
仿制药的立项准备工作
药物研发立项三大主要因素
1）市场因素：
&&&&企业生存根本：追求利润最大化的，正像余世维的一句名言所说&除了利润，什么都是假的&；&
2）法规因素：
&&&&一定要遵循药品研发的法律法规，规避专利和各种药品保护，不要&知其不可而为之& ；&&&&&&&&&
3）技术因素：&
&自己研发还是采用外协，与人合作方式。
一、调查产品相关资料
初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额，销量，药物的研究历史等安全有效性信息，有无专利和保护信息和技术壁垒情况。
二、综合评估：
撰写项目可行性分析报告，包括产品基本信息，立项目的与依据， 产品有无知识产权和药政保护，产品的特点及试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等，有无技术壁垒，产品优势和劣势，经费预算与市场回报。
三、是否有合法原料提供，原料价格。
化学药物研发的初始点即是有合格的原料药作为基础，必须有合法的原料，如果只是进行制剂的仿制研究，必须提供原料药的合法证明， 对于原料药的购买来源可以选择国家食品药品监督批准的原料厂家进行购买有批准文号的原料药，也可以购买国外厂家的原料，但必须提供合法的证明文件，价格可以通过网络上查询，电话沟通商定。对于仿制原料的话，必须进行药物的合成工艺打通，优化中试生产，质量合格，杂质种类和数量不高于上市品，必须于制剂一同申报。
四、临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料
&&&必须拿到产品的说明书，了解药物的临床应用情况，不良反应，药理毒理等相关资料，美国上市药物可以通过FDA网站查询橙皮书，欧洲&EMEA&网站查询或通过&&查询，或通过原研厂家网址 查 询 到 ， 对于 在 美 国上 市 的药 物的 临床 情况 可以 通 过http://clinicaltrials.gov/ct2/home&查询。
五、国内及进口制剂剂型及规格
&&&全面掌握拟仿制药物的国内已上市产品情况，包括上市的剂型规格，厂家，具体信息通过国家食品药品监督管理局数据查询得到。
六、产品质量标准
&&&仿制药品的相对容易之处就是有可借鉴的资料文献较多，其中药物质量标准最重要，要想方法查阅到产品相关的国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，对国内产品可以通过药典，卫生部标准，监督管理局批准的注册标准找到，对标准进行理解和消化，并试着草拟自己的标准，进口标准正常途径取得很困难，就必须想方法得到，那是重要的检测方法及限度的参考标准。
七、工艺研究资料
&&&&因为是仿制药，参考的文献资料很多，工艺相对成熟，可以通过维普，cnki，博硕论文，专利查阅到合成工艺和制剂工艺，或者查找相同剂型药物的工艺研究资料，对其进行分析汇总，形成自己的研究方案。
八、专利情况
&&&专利的查询一定要重视，不能侵犯专利，否则以后的麻烦很多，要把国内外的专利都查阅齐全，国外的专利可以作为文献参考资料，国内的专利一定要重视，不能侵权，但由于是仿制药，化合物专利等大多已经过期，没有过期的专利大多可以绕过去，中国专利可以到国家知识产权局查阅，但要保证专利查齐全。
九、国家政策情况
&& &对研究的药物要保证是国家鼓励的研发方向，查询该药物是否是国家医保品种或者新农合目录品种，
十、生产注册情况
&& &对仿制药品种的立项，要看仿制厂家的多少和原研厂家情况，最好原研药厂是知名厂商，该药物是今年来批准的，这样可以保证药物临床的安全有效性，有说服力，多于国内注册的厂家信息查询齐全，都有哪些厂家申报，申报的剂型和规格，现在进行到什么程度一定要了如指掌，另外对国内仿制生产商也要有一定得了解，了解该药物的国内市场情况如何，销量是否很大。
十一、列出开发本品存在的风险和难题
综合以上信息，列出研究开发本品的市场可行性，政策可行性和技术可行性及遇到的困难，风险及拟应对的方法。
十二、相关网站查询：简称&119&模式：&1&个目录----《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》04年版；&1&本书----《药物临床信息参考》05年版；&9&个网站----SFDA、CDE、SIPO、esp@cenet、menet、Google、Baidu、CNKI、&ulam。
《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》：是基本医疗保险、工伤保险基金支付药品费用的标准。基本医疗保险药品分为甲类和乙类，工伤保险药品不分甲、乙类。
查询结果：
& &&（1）《目录》中有无该药______？
& &&（2）________药物的_______类？
& &&（3）剂型情况_______________？
& &&（4）限定情况_______________？
以&多烯磷脂酰胆碱&为例：
& &&（1）《目录》中有无该药& && &有& && &;
& &&（2）肝病辅助治疗&&药物的& &乙& &类;
& &&（3）剂型情况& &注射剂、口服常释剂型&&；
& &&（4）限定情况& &注射剂&限严重肝病，口服常释
& && && &&&剂型&限门诊
《药物临床信息参考》：药审中心编著。
可以查到的信息：
（1）别名、商品名及英文名；（2）组成成分；（3）临床应用；（4）药理；（5）注意事项；（6）不良反应；（7）药物相互作用；（8）给药说明；（9）用法用量；（10）制剂及规格
（1）该书内容仅可用做参考信息使用。可用于综述性材料中，但用于说明书有欠准确之处。
（2）收载的药物并不代表一定是国产的，也可能是指进口的，如&多烯磷脂酰胆碱&。
（3）该书查到的信息可作为进一步查询的基础。
&9-1& SFDA
国家食品药品监督管理局（SFDA）网站
基础数据库：
& &（1）可以查到大部分有批文的生产厂家；
& &（2）国产品种、进口品种都要查；
& &（3）最好通用名、别名、英文名字都要尝试来查；
& &（4）查到的记录数只是代表批准文号的个数，并不是有那么多的厂家。&
公告通告：
&&&（1）可以查到进口药品是否有行政保护（7.5年）
&&&（2）可以查到一些药物批准临床研究的时间
& && && &&&有好些时候在&药物临床批准信息&中没给出批临床的时间，如&醋酸氯地孕酮&&。
药物临床批准信息：
药物注册批准信息：
（1）批准生产的时间
（2）有时可以查到保护期、过渡期或监测期
药品审评中心（CDE）网站
受理目录浏览
&&（1）可以看到申报情况：剂型、几类、几家、承办时间；
&&（2）结合SFDA首页的&注册进度&查询是否审批完毕；
&&（3）如果想仿制，一定要看是否有人报已有标准6类；若没有，则可能有保护期或行政保护，需进一步查询。
药品审评中心受理品种搜索专家更迅速、快捷地得出查询结果。
&9-3& SIPO
国家知识产权局（SIPO）网站
国内专利检索
&&（1）按&摘要&查询比按&名称&查询搜到更多信息。
&&（2）查到的专利要看是否授权。查&多烯磷脂酰胆碱&的专利，还没有授权。
&&（3）没授权的打开后显示申请号，授权的显示专利号。
&&（4）对已有仿制的品种（如日本大洋的品种、CDE查到报6类的品种）， 一般没有专利保护。
&9-4& esp@cenet&
欧洲专利局网站
国外专利查询
（1）欧洲、美国专利原文
（2）日本专利的摘要
其他专利查询作为补充
（1）美国专利（）
（2）日本专利（）
&9-5& menet
中国医药经济信息网（时每）
可查内容（网站左下方）：
& &&（1）价格查询
& &&（2）国内新药数据库---查到的结果可以与SFDA、CDE的结果互补。
&9-6/7& Google/Baidu
Google与Baidu两个综合性网站，信息互补
贯穿查询资料过程的始终
要中英文分别尝试来搜索
&广泛撒网、重点猎取&
& &&（1）说明书－仅供参考；
& &&（2）原料来源：如&多烯&结合查询，打了无数电话；
& &&（3）转让信息：好多都没做，但给他们打电话可以了解很多信息；
& &&（4）上市情况
& &&（5）市场前景&&
&9-8& CNKI
中国知识资源总库（中国知网）
查到的信息：
& &（1）信息都有根据；
& && &&&---与google/baidu相比，文章都有出处
& &（2）多学科的研究报道，如制剂、分析、药理、合成等；
& &（3）文献综述。&
供参考的信息：
& &&&（1）对之前信息的一种补充，未曾公开的信息
& &&&（2）同一品种，别人遇到什么问题
& &&&（3）寻求帮助
关注“振强标准品”解读：CFDA关于化学药生物等效性备案管理_药源网
解读：CFDA关于化学药生物等效性备案管理
来源：医药魔方　更新时间：
据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》（2015年第230号）等要求，自日起，化学药生物等效性（以下简称BE）试验由审批制改为备案管理。现将有关事项公告如下：
一、注册申请人应按照药品注册的相关法律法规和技术要求开展BE试验研究，确保研究的科学性、伦理合理性及研究资料的真实性、准确性，研究过程可追溯性。
二、注册申请人如需进行化学药BE试验，可登陆国家食品药品监督管理总局“化学药BE试验备案信息平台”（以下简称备案平台，网址：www.），按要求填写备案信息，提交备案资料，获取备案号。
【解读】大伙要注意，该平台并非刚刚开通，是和大家熟悉的“药物临床试验登记与信息公示平台”共享。说下历史：该平台最早于日诞生，其前身融入在CDE申请人之窗中，日，独立的“药物临床试验登记与信息公示平台”网站上线。截至发稿，还未见“BE备案通道”。
三、在填写备案信息前，注册申请人需将试验方案提请承担BE试验的药物临床试验机构伦理委员会伦理审查，并与药物临床试验机构签署BE试验合同。
重点解读，两层思考：
风险：药品注册申请在未经任何药监关卡洗礼前，直接由临床机构评判并发出“伦理批件”，不管宝宝们有没有被吓死，这一条的惊天指数必须十颗满星。尽管之前已见诸于讨论文稿中。BE临床机构与药监是两个并行系统，虽血脉相连，但却非你侬我侬。临床机构要承担何种风险，杀出血路为我各大药厂行驶。不过作为一名CMC老兵，我们更要相信，郭家菊和姥爷给了我们一个洗礼原罪的机会！大家不再心存侥幸，在这种时刻下，我才更深刻的体会到职业的使命感。所有的根源都在CMC，同行们，正本清源地雄起！
拥堵：只恐怕郭家菊为大家铺设好了八车道的高速路，到了收费口，基地的警察叔叔说：抱歉，雾霾太严重，高速行驶不安全哒，入口关闭。这一等，娘子已长发及腰。不多解释了，降低基地建设的医院评级要求，更市场化的基地建设标准迫在眉睫。
四、注册申请人需监督承担BE试验的临床试验机构及相关责任人按试验方案组织BE试验。BE试验完成后，由注册申请人向食品药品监管部门提出药品注册申请并提交相关资料。
五、各省（自治区、直辖市）食品药品监督管理局负责对本行政区域内的注册申请人、药物临床试验机构所开展的BE试验进行日常监督管理，并对注册申请人完成的BE试验数据的真实性、完整性进行核查。核查通过后，由核查人员起草核查意见，由省级食品药品监督管理局负责同志签发报国家食品药品监督管理总局。
也许后续会再出台基于BE研究的核查细则，包括日常监管和终点核查。经过1622之殇后，很多老板推翻了完成而未报的BE研究，全部重来，对于监管者来说这是好事。
六、国家食品药品监督管理总局对注册申请人的备案资料进行分析和技术评估，对备案资料存在明显缺陷和安全性存在较高风险的，及时告知注册申请人，终止BE试验。国家食品药品监督管理总局药品审评中心在技术审评过程中，可对备案资料和BE试验完成后的注册申请相关资料提出有因核查和抽样检验；发现真实性存在问题的，将不予批准其申请，并向社会公开真实性方面存在的问题；必要时予以立案调查，追究注册申请人和临床试验责任人的责任，以及当地省级食品药品监管部门有关人员的监管责任。
真实性问题，前面若干文件的罪责不在详述了。
七、对日前已受理的相关化学药注册申请，注册申请人可以继续通过原有程序审评审批后开展BE试验，也可以主动撤回原注册申请按本公告要求备案后开展BE试验。
给了两条路供选择，点赞五颗星吧，因为撤回还是继续排队，是一个哲学问题，真的，绝对不是那么简单能决策的。不信你试试。
八、日起，我局不再受理符合本公告规定情形的化学药开展BE试验的注册申请。
刚才我问了注册经理一个问题：明天是不是省局不受理6类药的注册了，你明天去问问呗。回答：你傻啊，有备案制不走，非要按原法规做动态，排大队。好吧，不过明天一定都会去问省局老师，3类药照老办法受理不？等大家答案哈。
特此公告。
附件：化学药生物等效性试验备案范围和程序
一、备案范围
（一）属于下列情形的化学药，应当进行BE试验备案：
1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。
没区分仿制的已上市产品是指国内还是国外，所以，必须都包括哈，大家注意。下面要关联思考。那就是说新3老3，新4老6，新5老3一起来吧。好哒，新4老6的可以踏实找基地入口了，雾霾再大也挡不住我们的脚步。那么问题来了，新3老3，新5老5咋办？必须接着看本细则后面的大招啊。
2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。
这里说了境内上市药品，好理解，这个指已有文号的产品。要做变更研究，比如文号技术转移、比如改变了原料的粒径控制指标，申请做一个备案BE研究。
3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。
一致性评价范围，不评价了。
（二）属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。
1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；
2.细胞毒类药品；
3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；
4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品；
5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。
重点来了啊，这里要认真的思考了，前面备案范围中没有将药品分类明确写出，简直就是本办法的神来之作，再加上此条中的第3、5条之情形，如虎添翼。如果有人说这个办法漏洞百出，不如说这个办法极其科学严谨。
首先点睛之笔是第一句中的“按照《药品注册管理办法》”，即2007年的局令28号。在近来纷繁的各种文件规章中，这个28号令大家一定不要淡忘哈，各种申报情形，审批流程目前来说仍具有法定性。
第3条与第5条，视作是无限扩展条款。伙伴们可以肆意的遐想使用其规定，然后做出申报决策：
如：新3类老3类的注册申请，按照注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品，算不算？3类药何去何从，中国人不是小白鼠，用BE推证3类药获取上市？你会认可吗
热火朝天的罗氟司特就是这个例子，当人种差异导致药物暴露量高于欧美白种人时，多剂量的药代研究必须认真评价。
如：BCS 分类I的药物，按照不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品，算不算？把欧美的法规摆上来嘛，遵从科学。
如：仿制蒙脱石散，按照不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品，直接申请生产文号。
如：未在中国完成国际多中心的原研制剂进口申请，归到哪里呢？
总结：接上刚才说的，明天一定都会去问省局老师，这条的解读，最佳回答——需要大家用实践来印证呀！
二、备案程序
（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验研究合同。
（二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。
提前30天申请，但未明确说30天未收到异议即可开展BE研究，这点很重大！
（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。
此条对讨论稿中的“合法原料”做了终版解释，无“合法原料”说法，所以可解读为新3+5，老3+6都是可以备案的啦。
（四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。
（五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。
（六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验。BE试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工艺等发生变更，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请，国家食品药品监督管理总局将公示其中止试验。注册申请人根据变更情况，向国家食品药品监督管理总局提交备案变更资料，生成新的备案号后重新开展BE试验。
这条写的很好，BE试验过程中的终止与变更必须引起大家的关注，BE试验在国外的一次性通过几率有多少？偷偷做人体预试验这个事儿，靠谱不？
（七）注册申请人应当在BE试验完成或因故终止一年内，在备案平台提交BE试验的总结报告或情况说明。
（八）注册申请人完成BE试验后，应将试验数据申报资料、备案信息及变更情况提交国家食品药品监督管理总局，在此基础上提出相应药品注册申请。注册申请人要承诺其注册申请资料及数据的真实、完整、规范。
BE结束后，才是正式的“药品注册申请”啦，在此之前都是企业自行验证药品质量的过程。而真实性的关注将化作永恒。
（九）未按本公告规定备案而开展的BE试验，国家食品药品监督管理总局不受理其注册申请。
另外，注册费用也是大家比较关心的一个问题，如今实行备案制了，注册收费要不要调整？
仿制药报临床注册费为18.36万，现在还要收费吗？撤回走备案的，缴过的费打水漂了呗？如果报临床不收费了，仿制药报产注册费便宜好多吶，31.8-18.36=13.44万元。别拿豆包不当干粮啊~~君，已阅读到文档的结尾了呢~~
化药6类申报资料项目及具体要求
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