肿瘤药理学课件
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肿瘤药理学课件篇一：肿瘤药理学重点 肿瘤干细胞：指存在于肿瘤细胞群体中的少数干细胞样癌细胞亚群，也是能引起肿瘤增殖的细胞，它与肿瘤进展和转移的发生密切相关。肿瘤中大部分细胞已失去生长潜能，属于非肿瘤干细胞。 肿瘤干细胞的特点：1.自我更新，自我更新是指一个细胞分裂为两个细胞，但其中一个子代细胞仍然保持与亲代细胞完全相同的未分化状态；而另一个子代细胞则定向分化，这种分裂称为不对称分裂。2.分化潜能，是肿瘤干细胞的重要特征之一。3.高致瘤性 4.耐药性 癌基因：是一类在正常情况下对细胞的增殖有正调控作用的基因，是细胞内总体遗传物质的组成部分。当它们结构变异或表达异常时，能诱导正常细胞发生转化，导致恶性生长。 抑癌基因：又称为抗癌基因，是指能够抑制细胞癌基因活性的一类基因。 常见的抑癌基因：p53基因 人类p53基因定位于染色体17p13。全长16~20kb，含有11个外显子，编码蛋白质为P53。 Rb基因 位于人13号染色体q14，含有27个外显子，编码一种核结合蛋白质P105，定位于核内。 细胞癌变机制：1.基因突变2.基因扩增3.染色体易位4.基因的插入 抑癌基因的抗癌机制：1.去磷酸化 2.参与细胞信号转录 3.与癌蛋白质结合 细胞周期是指连续分裂细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂结束所经历的整个过程。 细胞周期的主要特征：G1期 是细胞周期的第一阶段，在这一阶段，细胞开始合成各种蛋白质，糖类和脂质等，形成大量细胞器，使细胞不断生长变大。S期 即DNA合成期，主要功能是DNA复制，将2倍DNA复制为4倍DNA。G2期 也称为DNA合成后期，将4倍DNA完全对称，非常精准地分成两份，以及合成一些必要的蛋白质。M期 细胞分裂期 DNA和蛋白质一起 形成染色体，染色体均匀，对称分离，分别进入两个子细胞，完成细胞分裂周期。 细胞凋亡信号转到途径：线粒体依赖性途径 死亡受体途径 肿瘤细胞凋亡发生机制：细胞凋亡在肿瘤发生发展过程中主要起负调控作用，可以遏制肿瘤细胞迅速生长，细胞凋亡与肿瘤发生的关系，其机制目前认为有以下几种可能：1.基因水平上诱导凋亡基因如p53，bax，c-myc等失活以及抑制凋亡基因（如bcl-2）过度表达2.机体免疫反应诱导肿瘤细胞凋亡的功能不全3.宿主因子如细胞黏附分子，肿瘤生长因子等抑制肿瘤细胞凋亡4.前癌细胞凋亡机制不全，在肿瘤增殖过程中，表型接近于正常的癌细胞因凋亡而被清除，而恶性表型显著的癌细胞群的凋亡明显被抑制，从而保证肿瘤细胞群体的高增殖率。肿瘤的这种凋亡程序既可被生长因子所抑制，也可被化学药物所激活。 端粒：是真核细胞线形染色体末端由DNA与调节蛋白组成的一种特殊结构，可防止染色体末端降解，融合，从而起到保护染色体完整性，维持细胞稳定性的作用。 肿瘤侵袭：是指恶性肿瘤细胞离开原发生长部位，突破基底膜和细胞外基质构成的屏障，侵犯毗邻的正常组织，肿瘤侵袭的组织发生变性和坏死。侵袭可分原发性侵袭和继发性侵袭。 肿瘤转移：是指恶性肿瘤细胞从原发部位，侵入淋巴管，血管或体腔，至靶组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续而组织学类型相同的肿瘤。 血管内皮细胞生长因子家族有 VEGF原， PIGF， VEGF-B， VEGF-C， VEGF-D， Orf病毒VEGFs 细胞因子CK是指由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的介导和调节免疫反应，炎症反应等的蛋白质多肽。但不包括免疫球蛋白，补体和一般生理性细胞产物。 免疫刺激：少量肿瘤细胞不能引 起宿主足够的免疫应答，反而可 能刺激瘤细胞不断生长，这种现象叫免疫刺激。 多药耐药MDR是指细胞对一种药物产生耐药性的同时，对未接触过的，结构无关的，机制各异的其他抗肿瘤药物也具有交叉耐药性。 肿瘤多药耐药的形成机制:1.药物的转运或摄取障碍2.药物的活化障碍3.靶酶质和量的改变4.药物入胞后产生新的代谢途径5.分解酶的增加6.修复机制增加7.由于特殊的膜糖蛋白的增加，使细胞排出的药物增多8.DNA链间或链内交联减少。 P-糖蛋白的作用机制 P-糖蛋白是一种典型的药物外排泵，推测其作用方式主要有两种：1.直接作用机制：该学说认为P-糖蛋白是一种依靠ATP水解提供动力的可以作用于广泛的，结构不同物质的药物外排泵，当底物与P-糖蛋白作用后发生构象改变，允许特定空间结构和电荷的物质与药物结合部位结合，从而触发转运。2.间接机制假说：该假说认为P-糖蛋白并不直接与药物结合，而是通过升高细胞内的PH值，降低膜电位，改变细胞膜的性质。从而改变一些带电荷的亲脂性物质的细胞内的存留。 烷化剂代表药物的药理作用：环磷酰胺CTX是烷化剂的代表药物，具有抗肿瘤和免疫调节作用。抗肿瘤作用：CTX在体外无细胞毒作用，在体内活化后才能产生细胞毒及抗肿瘤作用。口服及注射给药均有效。分子中的B-氯乙基可与DNA双螺旋链交叉连结，破坏DNA结构，抑制核分裂，引起细胞突变，产生致突变及致畸作用。CTX对细胞周期中各期均有杀伤作用，属于周期非特异性药物。免疫调节作用：在不同条件下CTX对体液及细胞免疫反应可产生抑制或增强作用。在一般抗肿瘤剂量下，CTX引起明显的体液及细胞功能的全面抑制，是抗体反应，迟发性变态反应及淋巴细胞对PHA及ConA的诱导淋巴细胞增殖反应明显下降。抗代谢药物的药理作用：5-氟尿嘧啶 5-FU是抗代谢的代表药物，在体外有较强的细胞毒作用，5-FU对增殖期细胞有明显杀灭作用，它可延缓S,G1期细胞的进程，杀灭S期细胞，同时又可阻滞G1期细胞向S期移行，因而可出现自限现象。 铂类配合物代表药物的药理作用：顺氯氨铂DDP简称顺铂，为黄色粉末，微溶于水，除二甲基甲酰胺外，它不溶于一般有机溶剂。顺铂是最常用的抗肿瘤药物，最主要的效果在于治疗睾丸癌和卵巢癌，顺铂对头颈部肿瘤，肺癌，膀胱癌均有疗效。DDP具有抑制细胞分裂，明显降低那些缺乏DNA修补能力细胞的活力的作用，并可选择性抑制肿瘤细胞的DNA合成，还能使DNA模板失活，从而使DNA聚合酶不能发挥其催化作用。 顺铂的不良反应：1.胃肠道反应 食欲减退，恶心，呕吐2.肾毒性 较大剂量及连续用药可产生严重而持久的肾毒性，肾功能不良，甚至出现肾衰竭。3.耳毒性 耳鸣 耳聋 4.骨髓毒性 白细胞减少，贫血，血小板减少。5.神经毒性 周围神经病变 6.其他 过敏反应 皮疹，哮喘，水肿。 抗肿瘤抗生素代表药物的药理作用：多比柔星，为橘红色冻干粉剂。可穿透细胞膜进入细胞，与染色体结合。多比柔星插入DNA引发拓扑异构酶 II裂解DNA，从而破坏DNA 的三级结构。 植物来源的抗肿瘤药物的药理作用：紫杉醇具有独特的抗肿瘤作用机制，它的作用靶点是微管，促使微管蛋白组装成微管，使之形成一稳定的微管束，其不易拆散，破坏了组装-拆散之间的平衡，微管功能因而受到破坏，从而影响纺锤体功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。 根据致吐作用的强弱可将抗肿瘤药物分为以下四类：1.具有明显致吐作用的抗肿瘤药物，如顺铂，氮芥级大量环磷酰胺等，致吐率为90-100% 2.具有较强致吐作用的抗肿瘤药物，如卡铂，多 比柔星，亚硝脲类环磷酰胺及硝卡芥等，致吐率为60-90% 3.具有中度致吐作用的药物，如环磷酰胺，甲氨蝶呤，表柔比星等，致吐率30-60% 4.弱致吐作用的药物，如博来霉素，长春新碱等，致吐率为6-30%。各种药物引起呕吐开始的时间也不同，氮芥2h，顺铂在2-6h，多比柔星4-6h，环磷酰胺4-12h，呕吐持续时间氮芥为24h，顺铂和多比柔星可持续数日。 泌尿系统毒性：大剂量环磷酰胺及异磷酰胺治疗后，大量代谢产物丙烯醛经泌尿道排泄，可产生出血性膀胱炎。顺铂由肾小管分泌，可产生肾毒性，主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死，变性，间质水肿，肾小管扩张，严重时出现肾功衰。甲氨蝶呤大部分从尿排出，其溶解度与尿液PH有关。 神经系统毒性包括周围神经系统毒性和中枢神经系统毒性。周围神经系统毒性包括感觉异常，感觉障碍，神经反射减弱或消失，肌无力，肌萎缩，肠麻痹，尿潴留，体位性低血压等。中枢神经系统毒性包括躁动，抑郁，嗜睡，谵妄等各种精神症状以及颅脑神经病变所致视觉障碍，面瘫等。大多与剂量相关。 引起心脏毒性反应的药物主要是蒽环类抗生素。（蒽环类药物包括柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，阿柔比星，伊达比星等）齐心脏毒性表现为急性和慢性。急性在用药后数小时或数天内发生，主要表现为窦性心动过速，心律失常，传导阻滞，心电图S-T段下移，T波低平等。这类毒性与药物剂量无关，多可恢复。慢性毒性：与药物的累计总量有关，一般在末次用药数月至数年出现，以充血性心肌病为主要表现，症状包括：心律失常，心动过速，呼吸困难，心脏扩大等。作用机制与其产生的半醌自由基及过氧化脂质有关。 抗肿瘤药物的肺毒性主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。常见症状有干咳，呼吸困难，疲乏不适，严重者气促，紫绀，呼吸困 难加重等。主要药物有博来霉素，卡莫司汀，丝裂霉素，甲氨蝶呤，吉非替尼等。 过敏反应的药物有紫杉醇，平阳霉素，蒽环类药物，博来霉素，L-门冬酰胺酶，鬼臼毒类药物。 消化系统不良反应的预防和处理：常用止吐药物治疗指数高的药物有：5-HT3受体拮抗剂（格拉司琼，昂丹司琼，托烷司琼等）；皮质类固醇激素（地塞米松等） 泌尿系统不良反应的预防和处理：应用大量CTX，IFO时给予美司钠解救。对抗肿瘤药物引起泌尿系统毒性反应，氨磷汀有明显的保护作用。 生长比率GF：是指在某一时刻中，参与增殖的细胞占整个群体中的比例。100%细胞处于增殖分裂期的时候GF=1. 肿瘤细胞动力学：通过对抗肿瘤药物与细胞动力学关系的研究发现，不同的抗肿瘤药物对增殖细胞和暂不增殖细胞，甚至细胞周期中不同时相的细胞具有不同的选择性作用。因此，可以将抗肿瘤药物分为细胞周期非特异性药物CCNSA和细胞周期特异性药物CCSA。CCNSA可以直接作用于DNA分子，影响其复制与功能，CCNSA能杀伤处于增殖期各时相的细胞和非增殖细胞。CCSA可以影响DNA合成，或影响细胞的有丝分裂，因此增殖期细胞对之敏感，非增殖期细胞则不敏感。CCSA包括多数抗代谢药和植物性肿瘤药。综上所述，CCSA只对生长快的肿瘤有效，通过抑制DNA生物合成而使肿瘤细胞失去增殖能力，故疗效较弱而起效慢。CCNSA则对生长缓慢的肿瘤也有一定疗效，通过直接作用于DNA而杀伤肿瘤细胞，故疗效强而起效快。 联合化疗的目的是通过不同药物之间的相互作用以达到：1.药效协同增强。2.合并用药时单药剂量减低而降低毒性3.减少肿瘤耐药性的产生。序贯抑制，即两种以上药物对同一代谢过程的不同阶段予以序贯性的抑制，如甲氨蝶呤与5-FU联合应用。肿瘤药理学课件篇二：药理学课件总结版 药理学课件总结版－－中国药科大学bbs （1） 第二章药效学 第一节 药物的作用 一.药物作用的基本表现 1、兴奋性改变： (1)兴奋性：指机体感受刺激产生反应的能力。 (2)兴奋药：使兴奋性增高，功能增强， 如尼可刹米兴奋呼吸指数使呼吸增强。 (3)抑制药：使兴奋性降低，功能减弱，如吗啡抑制呼吸中枢使呼吸减弱。 2、新陈代谢改变： 许多药物通过影响新陈代谢而发挥效应，如肾上腺素使血糖升高；胰岛素使血糖降低。 3、适应性改变： 药物通过增强或抑制机体对环境变化的适应性而达到防治疾病的目的，如免疫增强药和免疫抑制药。 二、药物作用的选择性 1、选择性：指药物只对某些组织器官 发生明显作用，而对其它组织作用很小或无作用。 2、选择性形成的有关因素： (1)药物分布的差异；(2)组织生化功能差异：通过干扰组织某一生化代谢过程而发挥效应；(3)细胞结构的差异，如青霉素通过抑制细胞壁合成选择性地杀灭革兰氏阳性细菌，而人和动物的细胞无任何影响。 三、药物作用的临床效果 1、治疗作用：指凡符合用药目的或达到防治效果的作用。治疗目的分为对因和对症治疗。 2、不良反应：指不符合用药目的，甚至给病人带来痛苦的作用。 (1)副作用：指药物在治疗剂量时出现与治疗目的无关的作用。 (2)毒性反应：指由于药物剂量过大，用药时间过长或机体敏感性过高，使机体产生病理反应或有害反应，分为急性和慢性毒性反应。 (3)后遗效应：指停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。 (4)继发反应：指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，如长期应用广谱抗生素引起的两重感染。 (5)变态反应(过敏反应)：指与药理作用无关的病理性免疫反应。 (6)致畸作用：影响胚胎的正常发育而引起畸胎的作用，常发生于妊娠头20天至3个月内。 (7)致突变与致癌作用：致突变作用指药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变(基因突变). 7.效价强度:药物达到一定效应时所需要的剂量. 8.效能:药物的最大效应. 9.安全范围:最小有效量和最小中毒量之间的距离. 10.半数致死量(LD50):引起半数动物死亡的剂量. 11.半数有效量(ED50):引起半数动物阳性反应的剂量. 12.治疗指数:LD50与ED50的比值(LD50/ED50),比值越大安全性越大,反之越小. 13.可靠安全系数(CSF):CSF=LD1/ED99,比值大于是,安全系数较大,比值小于1,安全系数小. 第二节 药物作用机制 一.非特异性药物作用机制:与药物的理化性质有关. 1.渗透压作用:如甘露醇的脱水作用. 2.脂溶作用:如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用. 3.影响PH:如抗酸药中和胃酸. 4.络合作用:如二巯基丙醇络合汞,砷等重金属离子而解毒.二.特异性药物作用机制:与药物的化学结构有关. 1.干扰或参与代谢过程:药物通过影响酶的活性而发挥作用.如新斯的明抑制胆碱酯酶(AchE)的活性而增强乙酰胆碱(Ach)的作用. 2.影响生物膜的功能:如抗心律失常药通过影响Na+.Ca2+或K+的跨膜转运而发挥作用. 3.影响体内活性物质:乙酰水扬酸通过抑制前列腺素合成而发挥解热,镇痛和抗炎作用. 4.影响递质释放或激素分泌：如麻黄碱促进末梢释放去甲肾上腺素(NA). (1)受体概念：受体为糖蛋白或脂蛋白，存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内，能与药物相结合并能传递信息和引起效应的细胞成分。 (2)药物与受体结合作用的特点： ①高度特异性；②高度敏感性；③受体占领饱和性；④药物与受体是可逆性结合。 (3)激动药与拮抗药 ①激动药：与受体有较强的亲和力和较强的内在活性(效应力). ②拮抗药：与受体有较强的亲和力，但无内在活性。 ③部分激动药：与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性。 (4)受体调节与药物作用关系： ①受体向下调节：在激动药浓度过高或长期激动受体时，受体数目减少。向下调节与耐受性有关。 ②受体向上调节：激动药浓度低于正常时，受体数目增加。向上调节与长期应用拮抗剂后敏感性增加有关。 第三章药动学 第一节
药物体内过程 一、药物的跨膜转运 1、被动转运(顺梯度转运):药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。大多数药物属于被动转运。 (1)特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。 (2)影扩散速度的因素： ①膜两侧的药物浓度差。 ②药物的理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。 2、主动转运：是一种逆浓度(或电位)差的转运。 特点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。 二、吸收 吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径。 1、消化道吸收 (1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油(舌下给药)以简单扩散方式被吸收。 (2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。 (3)小肠、大肠：大多数药物在小肠被吸收。 (4)影响药物在胃和肠中吸收的因素： ①溶解度：多数药物以脂溶扩散的方式被吸收。 ②PH:PH主要通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收。 弱酸性药物在酸性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多；但在碱性环境中，解离型多，脂溶性小，吸收小。
弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多；但在酸性环境中，解离型多，脂溶性小，吸收少。 (5)首过消除：某些药物通过肠粘膜及肝脏时经受药物代谢酶灭活代谢，进入体循环的药量减少。 三、分布 决定药物在体内分布的因素： 1、药物的理化性质：如分子大小，脂溶性。2、药物与血浆蛋白的结合率：为可逆性疏松结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄，并暂时失去药理活性，某些药物可在血浆蛋白结合部位上发生竞争排挤现象 3、药物与组织的亲和力，如碘在甲状腺中浓度比血浆高1万倍。 4、特殊屏障： (1)血脑屏障：血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的屏障。分子量小脂溶性高的药物易通过血脑屏障。 (2)胎盘屏障：某些药物可通过此屏障引起胎儿不良反应。 5、体液PH:如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促进巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转运和从尿排泄。 四、生物转化(代谢) 1、生物转化类型及其催化酶： (1)生物转化类型： ①第一相反应：包括氧化、还原、水解，是母药加入极性基因如-OH，产物的多数是灭活的代谢物，但也有少数药物变为活性或毒性代谢物。 ②第二相反应：结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合的产物一般是极性高，水溶性大、药物活性减弱或消失。 (2)催化酶： ①专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。 ②非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶)。 组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶Ⅱ(NADPH)。 功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转化。 2、肝药酶的诱导剂和抑制剂： (1)诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。 (2)抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏化。 五、排泄 1、肾排泄(主要排泄途径): (1)药物从肾小管中重吸收量与尿液PH有关。弱酸性药在酸性尿中非解离型多，易重吸收，排泄慢；在碱性尿中，解离型多，重吸收少，排泄快，如弱酸性巴比妥类中毒时，用碳酸氢钠以碱化尿液，促进排泄。 (2)同类药物之间有竞争性抑制排泄现象，如丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌。 2、胆汁排泄： 许多药物如洋地黄毒碱甙或其它代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中，结合型药物在肠中受细菌或酶的水解后可被重吸收，形成肝肠循环。 3、乳汁排泄：某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时应注意。 第二节
药动学的基本参数及概念 一、时量关系和时量曲线 血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系。以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图为时量曲线。 二、房室概念与房室模型 1、一室模型： 假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分别于整个房室，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除。 2、二室模型： 假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室(血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后药物立即分布到周边室。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相。 三、生物利用度： 不同剂型的药物能吸收并经首过消除后进入体循环的相对份量及速度。 A(进入体循环药物量） F(生物利用度)=
----------=====---------×100％ D（服药剂量） 四、血药浓度--时间曲线下面积：表示在服用某一剂量后的一定时间内吸收入血的药物相对量。 五、表观分布容积(Vd) 药在体内达到平衡时，按血药浓度(C)推算体内药物总量(A)在理论上应占有的体液容积。 六、药物消除动力学 1、恒量消除(零级动力学消除):每单位时间内消除恒定数量的药物，这是由于血药浓度过高，超出了机体消除能力的极限。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。 特点： (1)药物血浆半衰期（t1/2)随血浆浓度高低而变化； (2)时量曲线用普通坐标时为直线。 2、恒比消除(一级动力学)：每单位时间内消除恒定比例的药量，由于血药浓度较低，未超出机体消除能力的极限。 特点： (1)药物血浆t1/2 恒定，不随血药浓度高低而变化； (2)时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度改为对数尺度时呈直线。 七、清除率 每单位时间内能将多少升血中的某药全部消除(L/min或h)。 八、消除速率常数(K) 某单位时间内药物被消除的百分速率数。 九、半衰期(t1/2) 血浆血药浓度下降一半所需的时间，t1/2=0.693/K。t1/2是决定给药间隔时间的重要依据。 十、连续多次给药或单次给药血浆药物浓度的变化和稳态血药浓度
1、恒速静脉滴注药物时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css,坪值)。 2、连续分次给药，即每隔一定时间(如一个t1/2)给予等量的药物时，血药浓度波动地上升，经5个t1/2达Css.当首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药浓度迅速达到Css. 3、单次给药时，经5个t1/2体内药量基本消除(&96%). 第五章、 传出神经系统药理概论 一.传出神经系统的递质及受体 (一)突触的超微结构 1.突触：
突触前膜 突触间隙 突触后膜 2.膨体--交感末梢 (二)递质的合成 .贮存.释放.消失 1.去甲肾上腺素(NA) (1)合成: 酪氨酸(原料)
酪氨酸羟化酶(限速酶) 多巴 多巴脱羧酶
多巴胺 多巴胺β羟化酶 胞浆 囊泡 NA(2)贮存:与ATP嗜铬颗粒蛋白结合存于囊泡 (3)释放:胞裂外排 (4)消失: a 、主要方式: 再摄取-摄取1
神经系统 (78-98%); 摄取2
非神经系统(15-25%) b、 次要方式:酶灭活
末梢胞浆内线粒体膜MA,其他组织内MAC.LOMT 2.乙酰胆碱(Ach) (1) 合成：乙酰CoA(原料)＋胆碱 胆碱乙酰化酶
Ach 胞浆内 2)贮存：与ATP囊泡蛋白一起贮存于 囊泡 (3)释放：胞裂外排 (4)消失：a主要方式：突触间隙胆碱酯酶水解失活 b次要方式：再摄取 (三)受体 １胆碱受体： Ｎ受体 Ｎ１受体 神经节 Ｎ２受体 骨骼肌终板 Ｍ受体 Ｍ１受体 神经节细胞. 腺体细胞 Ｍ２受体 心脏 Ｍ３受体 平滑肌． 腺体细胞 二．传出神经按递质分类 （一）胆碱能神经： １全部交感．副交感神经节前纤维 ２全部副交感神经节后纤维 ３运动神经 ４极少数支配汗腺．血管和交感节后纤维 （二）去甲肾上腺素能神经： 几乎全部交感神经节后纤维 三．受体的分布与效应 １．乙酰胆碱受体: N1R :兴奋交感的副交感神经节后纤维 N2R :兴奋骨骼肌 M R :抑制心血管,兴奋眼、腺体及内脏平滑肌 2 . 肾上腺素受体: αR :兴奋血管平滑肌、瞳孔扩大肌、内脏括约肌 β1R :兴奋心脏 β2R :抑制血管,支气管平滑肌 αβ总的是糖原,脂肪分解加强 四.传出神经药物的基本作用肿瘤药理学课件篇三：药理学课件大全_6抗恶性肿瘤药 药理学 （ PHARMACOLOGY ）第六章 抗恶性肿瘤药 (Antineoplastic Drugs) ?概
述恶性肿瘤是严重威胁人民健康的常见病、多发病，目前主要采用化学药物治疗、手术治疗、放射治疗和中医中药治疗等综合治疗。随着分子生物学、细胞动力学和免疫学的研究进展，近年来免疫治疗、基因治疗、分化诱导剂、生物反应调节剂、肿瘤疫苗及抗侵袭抗转移药等新的治疗手段和有效药物在临床的应用，不但开辟了肿瘤治疗新途径，也为肿瘤化疗概念注入了新内涵。 第一节抗恶性肿瘤药的 分类和作用机制 抗肿瘤作用的细胞生物学机制 抗肿瘤药物作用的生化机制 抗肿瘤药物的分类 一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制 细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。 根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类： 周期特异性药物 周期非特异性药物
二、抗肿瘤药物作用的生化机制 干扰核酸生物合成干扰蛋白质合成与功能嵌入DNA干扰转录过程影响DNA结构与功能
影响激素平衡 根据药物作用机制分类 干扰核酸合成的药物
干扰蛋白质合成与功能的药物嵌入DNA干扰转录过程的药物
影响DNA结构与功能的药物
影响激素平衡的药物
拓朴异构酶抑制剂 第三节
常用抗恶性肿瘤药
甲氨蝶呤（methotrexate,MTX） 甲氨蝶呤可竞争二氢叶酸还原酶，干扰叶酸的代谢，抑制dTMP合成，继而影响S期DNA的合成，属周期特异性药。 主要用于急性白血病，儿童效果尤佳；对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、骨肉瘤、卵巢癌、睾丸癌、头颈部及消化道肿瘤等均有疗效；也可作为免疫抑制剂用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。氟尿嘧啶可与dUMP竞争dTMP合成酶，影响S期DNA的合成代谢，是常用的周期特异性药物。对消化道癌及乳腺癌疗效好；对卵巢癌、绒毛膜上皮癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、皮肤癌也有效。 巯嘌呤可抑制腺嘌呤、鸟嘌呤的合成代谢，也可直接掺入DNA、RNA发挥细胞毒作用。对S期细胞作用显著，对G1期有延缓作用。临床主要用于儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎的治疗，对恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤也有一定疗效，还可用于自身免疫性疾病。不良反应主要为胃肠反应及骨髓抑制，偶见肝、肾损害。
阿糖胞苷主要与dCTP竞争，抑制DNA多聚酶活性，阻止DNA的合成；也可直接掺入DNA、RNA中，干扰DNA复制和转录。主要作用于S期细胞，对G1/S、S/G2期的过渡也有抑制作用。临床主要用于急性粒细胞性白血病及消化道癌。不良反应主要为骨髓抑制和胃肠反应等。 长春碱类 长春碱类主要作用于肿瘤的M期细胞，抑制微管聚合和纺锤丝的形成，使细胞有丝分裂终止；长春碱的作用较长春新碱强。主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。长春新碱对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快。长春地辛和长春瑞宾主要用于治疗肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤和白血病等。 三尖杉酯碱（cephalotaxin）和尖杉酯碱（Homharringtonine） 可抑制蛋白合成的起始阶段，并使核糖体分解，蛋白质合成及有丝分裂停止。对急性 粒细胞白血病疗效较好，也可用于急性单核细胞性白血病及慢性粒细胞白血病等。
某些肿瘤细胞不能自行合成其生长必需的门冬酰胺，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可水解血清中的门冬酰胺，造成缺乏，使肿瘤细胞生长发育受到严重抑制，而正常组织细胞可自己合成门冬酰胺，几乎不受影响。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见不良反应有消化道反应、出血及精神症状，偶见过敏反应，需作皮试。
氮芥（chlormethine） 氮芥为最早用于临床的抗肿瘤药。能与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA交叉联结。对G1期及M期细胞作用敏感，使G1期进入S期延迟，抑制细胞分裂增殖。大剂量对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。由于选择性低，毒性较重，目前主要用于恶性淋巴瘤及癌性积液，其他肿瘤已少用，对白血病无效。环磷酰胺为氮芥的衍。体外无活性，需经肝代谢生成醛磷酰胺，再在组织或肿瘤细胞内分解出有活性的磷酰胺氮芥而发挥作用。其抗瘤谱广，应用广泛，对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等有效，亦可作为免疫抑制剂，用于治疗某些自身免疫性疾病及器官移植的排斥反应。白消安又名马利兰。在体内解离后起烷化作用，为治疗慢性粒细胞性白血病的首选药，但对急性白血病无效。主要不良反应为骨髓抑制，长期应用可引起肺纤维化、闭经及睾丸萎缩等。 塞替派作用机制与氮芥类似，但选择性高、抗瘤谱广、局部刺激性小，可肌内注射。主要用于乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等实体瘤。不良反应主要为骨髓抑制，胃肠反应较轻。阿霉素又名多柔米星。直接嵌入DNA碱基对之间，并与DNA紧密结合，阻止RNA转录和DNA复制。属于细胞周期非特异性药物，S期细胞尤其敏感。抗瘤谱广，疗效高，主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。 喜树碱是从我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱。其衍生物有羟喜树碱（OPT）、拓扑特肯（TPT）和依林特肯（CPT-Ⅱ）。该类药物能特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，干扰DNA的复制、转录和修复功能，为周期特异性药物。对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌及肝癌等亦有一定疗效。某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤，其生长与相应的激素失调有关。应用某些激素或其拮抗药可改变平衡失调状态，抑制肿瘤生长。本类药物不抑制骨髓，但使用不当也会诱发诸多不良反应。 常用药物有泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。糖皮质激素可使血液淋巴细胞减少，对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤有较好的短期疗效，对其他恶性肿瘤无效，但与其他抗癌药少量短期合用，可减少血液系统并发症以及癌肿引起的发热等毒血症表现。常用药物为己烯雌酚（diethylstilbestrol），其不仅直接对抗雄激素，尚可反馈性抑制下丘脑和垂体释放促 间质细胞激素，从而减少雄激素的分泌。主要用于前列腺癌和绝经期乳腺癌的治疗。常用药物为丙酸睾丸酮、二甲基睾丸酮和氟羟甲酮。本类药物不仅可直接对抗雌激素，也可抑制脑垂体前叶分泌促卵泡激素，减少卵巢雌激素的分泌；还可对抗催乳素的乳腺刺激作用，从而抑制肿瘤的生长。主要用于晚期乳腺癌，尤其对骨转移者疗效较佳。 他莫昔芬为抗雌激素类药，能与雌激素竞争受体，抑制雌激素依赖性肿瘤的生长。主要用于乳腺癌及其他雌激素依赖性肿瘤的治疗。 联合用药的一般原则 从细胞增殖动力学考虑 招募（recruitment）作用 同步化（synchronization）作用 从药物作用机制考虑从药物毒性考虑 减少毒性的重叠 降低药物的毒性从药物的抗瘤谱考虑 从药物的药动学特点考虑 思考题 1.简述抗恶性肿瘤药的不良反应。 2.说出细胞周期特异性药和细胞周期非特异性药的概念。 糖皮质激素 雌激素类 雄激素类 他莫昔芬（tamoxifen, TAM）
* * 1.理解常用抗恶性肿瘤药烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素类等药物的作用特点及临床应用。 2. 理解细胞周期的阶段特点。 3.了解抗恶性肿瘤药的分类、作用机制及不良反应 【学习目标】 1.局部刺激：大多数化疗药有较强的刺激性，若漏出血管外，可致难愈性组织坏死和局部硬结；同一处血管反复给药常引起静脉炎，导致血管变硬，血流不畅，甚至闭塞。多次用药时，应制定合理的静脉使用计划，由远端小静脉开始，左、右臂交替使用，因下肢静脉易于栓塞， 除特殊情况外，应尽量避免使用下肢静脉给药。 第二节
抗恶性肿瘤药的主要 不良反应 2.消化道反应：由于消化道上皮细胞增殖旺盛，几乎不可避免会遭受化疗药的杀伤，出现不同程度的食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等消化道症状，严重时发生胃肠溃疡、出血甚至穿孔。多数病人第一次用药反应较重，以后逐渐减轻。给药时间宜安排在饭后或睡前。 主要不良反应 3.骨髓造血抑制：常见白细胞、红细胞和血小板减少，甚至出现再生障碍性贫血。可见于大多数抗恶性肿瘤药，长春新碱骨髓毒性小，门冬酰胺酶及甾醇类激素无骨髓毒性。 主要不良反应4.口腔、粘膜损害和脱发:口腔粘膜损害表现为充血、水肿、炎症和溃疡形成。化疗前应及时治疗口腔感染，治疗期间除餐后正常刷牙外，采用消毒液含漱的方法保持口腔清洁。脱发常发生在用药后1～2周，停药后毛发可再生。 主要不良反应
5.泌尿系统损害:化疗药物主要经肾排泄，由于肾对尿液的浓缩效应，造成化疗药在泌尿系统的浓度明显增高，局部的毒性加重，加之化疗时肿瘤组织崩解产生的高尿酸血症在肾小管内形成尿酸盐结晶堵塞肾小管，甚至导致出血性膀胱炎和肾衰竭等。 主要不良反应 6.其他：某些药物可引起心、肝、肺等器官损害；也有的药物可导致神经毒性、致畸、致癌、致突变等。 主要不良反应 1.共有毒性： 1）近期毒性：骨髓造血抑制、消化道反应、脱发、粘膜炎 2） 远期毒性：免疫功能低下、不育和致畸、诱发新的肿瘤 2.特有毒性：心脏毒性、呼吸系统毒性、肝脏毒性、肾毒性、神经毒性、过敏反应、局部刺激 化疗药物的毒性分类 一、干扰核酸合成的药物 氟尿嘧啶（fluorouracil） 巯嘌呤（mercaptopurine,6-MP） 阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C） 二、干扰蛋白质合成的药物 三尖杉生物碱类 L-门冬酰胺酶（asparaginase） 三、直接破坏DNA结构与功能的药物环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 白消安（busulfan） 塞替派（thiotepa,TSPA） 阿霉素（adriamycin, ADM） 喜树碱类（camptothecin，CPT） 四、调节体内激素平衡的药物
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