actg(θ)wto是什么意思思?

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有J2ME版和WindowsMobile版,目前最新版本3.0, 性能极大优化、 多维数据支持、 支持、触摸屏支持、中文显示支持、实用函数增强。不过作者处于安全考虑没有支持网络和本地文件系统,对来说这是最大的遗憾。(可以想象,移动攻击是要方便得多的。)另外发现也不支持震动版&&&&本J2ME版和WindowsMobile最新版本3.0
1 基本输出输入语句:print 1, 表达式2,input &提示符,& 变量名
2 条件判断语句: if
then 语句1 &else 语句2&
3 分支语句: on 表达式 &goto/gosub& 标签1, 标签2, ..., 标签n
4 : for 循环 = 初值 to 终值 &step 步长&...next
do ...loop &while/until& 条件表达式
5 循环终止语句: break
6 循环继续语句: continue
7 语句跳转语句: goto 语句标签
8 子语句调用语句: gosub 子语句标签
9 定义语句: var 变量名 &= 值 &
10 定义语句 const 常量名 = 值
11 定义语句: dim 数组名[下标1]&[下标2]&&[下标n]& & = {初始化列表} &
12 清屏语句: cls
13 光标重定位语句: locate x, y
14 字符色设置语句: fcolor color
15 背景色设置语句: bcolor color
16 光标显示设置语句: cursor cur_on/cur_off
17 程序终止语句: end
18 屏幕描点语句:
x, y, c, mod
19 绘线语句: line x1, y1, x2, y2, c, mod
20 绘矩形语句: box x, y, w, h, c, mod
21 绘圆语句: circle x, y, r, c, mod
22 绘椭圆语句: ellipse x, y, ra, rb, c, mod
23 绘三角形语句: triangle x1, y1, x2, y2, x3, y3, c, mod
24 语句: draw x, y, c, text
25 绘图片语句: img x, y, img, &xoff, yoff, w, h&
26 进入绘图语句 graph
27 退出绘图语句 text
29 自定义函数语句: def 函数名() =
30 自定义过程函数语句: fun 函数名()...fun end
31 自定义过程语句: sub 过程名()...sub end
32 音乐演奏语句: play 音乐字符
33 蜂鸣语句: beep &频率, 时长&
34 赋值语句: &let& 变量 = 值
35 : rem 注释信息
36 清键缓存语句: clk
37 定时器语句:timeout 函数名, 间隔, 次数说明: &xxx& 表可选内容。
说明一 数学函数:
1.1 正弦函数:sin(x)
1.2 余弦函数:cos(x)
1.3 正切函数:tan(x)
1.4 余切函数:ctg(x)
1.5 反正弦函数:asin(x)
1.6 反余弦函数:acos(x)
1.7 反正切函数:atan(x)
1.8 反余切函数:actg(x)
1.9 弧度转角度函数:deg(x)
1.10 角度转弧度函数:rad(x)
1.11 对数函数:log(x&, y&), log10(x), ln(x)
1.12 指数函数:pow(x&, y&), pow10(x), exp(x)
1.13 平方根函数:sqrt(x)
1.14 绝对值函数:abs(x)
1.15 取整函数:int(x)
1.16 四舍五入函数:round(x)
1.17 最大值函数:max(x1, x2, ....)
1.18 最小值函数:min(x1, x2, ....)
二 字符串处理函数:
2.1 字符串长度:len(str$)
2.2 字符串左子串:left$(str$, length)
2.3 字符串右子串:right$(str$, length)
2.4 字符串子串:mid$(str$, start, length)
2.5 字符串大写:uper$(str$)
2.6 字符串小写:lower$(str$)
2.7 字符串去除空格:trim$(str$)
2.8 字符串替换函数:replace$(str$, f$, t$)
2.9 ascii码:asc(str$&, indx&)
2.10 ascii字符串:chr$(code)
2.11 数值转字符串:str$(value)
2.12 字符串转数值函数:value(str$)
3.1 取系统时间(秒数)函数:time()
3.2 取系统时间(秒数,精确到微秒)函数:times()
3.3 时间转换日期函数:date(frm$&, tm&)
3.4 (0.0 - 0.1):rnd()
3.5 (0-整数最大值):rand(&min, max&)
3.6 rgb颜色合成函数:rgb(r, g, b)
3.7 屏幕宽度函数:width()
3.8 屏幕高度函数:height()
3.9 屏幕背景色函数:bcolor()
3.10 屏幕前景色函数:fcolor()
3.11 屏幕字符行数函数:rows()
3.12 屏幕当前光标行位置:row(), cslin()
3.13 屏幕字符列数函数:cols()
3.14 屏幕当前光标列位置:col(), pos()
3.15 屏幕读点函数:pget(x, y)
3.16 维数函数:dims(ary)
3.17 元素个数统计函数:count(ary)
3.18 表达式计算函数:calculate(exp$)
3.19 语句执行函数:execute(code$)
3.20 关键字查询语句:defined(name$)
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我们,咱们;
笔者,本人;
大家都在背:
1. For what do we live, but to make sport for our neighbours, and laugh at them in our turn?
我们活着是为了什么?不就是给邻居当笑柄,再反过来笑他们。
来自《傲慢与偏见》
2. Don't worry. We'll have you out of here double-quick.
别担心,我们会很快把你从这儿弄出去的。
来自柯林斯例句
3. We all know that fats spoil by becoming rancid.
我们都知道油脂变质后会发臭。
来自柯林斯例句
4. We'll go to a meeting in Birmingham and come straight back.
我们将去伯明翰参加会议,然后马上回来。
来自柯林斯例句
5. We tend to meet up for lunch once a week.
我们往往每周共进一次午餐。
来自柯林斯例句
We is the first person plural pronoun. We is used as the subject of a verb. we是第一人称复数代词,用作动词的主语。
PRON-PLURAL
复数型代词
(包括说话者或笔者在内的)我们 A speaker or writer uses we to refer both to himself or herself and to one or more other people as a group. You can use we before a noun to make it clear which group of people you are referring to.&
We both swore we'd be friends ever after...
我俩都发誓从此以后永远是朋友。
We ordered another bottle of champagne...
我们又点了一瓶香槟。
Don't you think we should ask this young man some technical questions?...
你不觉得我们应该向这位年轻人请教几个技术问题吗?
PRON-PLURAL
复数型代词
(泛指)人们,我们每个人 We is sometimes used to refer to people in general.&
We need to take care of our bodies.
我们需要注意身体。
...the withdrawal symptoms that we all experience at the end of a long, close relationship.
在一段长期的亲密感情结束时大家都会体会到的难以割舍的痛苦
PRON-PLURAL
复数型代词
(不仅指自己也指听者或读者)我们 A speaker or writer may use we instead of 'I' in order to include the audience or reader in what they are saying, especially when discussing how a talk or book is organized.&
【语域标签】:FORMAL 正式
We will now consider the raw materials from which the body derives energy.
现在我们来细想一下为身体提供能量的原料。
1. 我们, 咱们
We are all students.
我们都是学生。
we的全称:
未分类的(7)
wound of entry
创伤进口,创口
water equivalent
风化,风蚀
weight empty
净重,空机重量
white edge(s)
白边,白色书边
work energy
我们中国人习惯说我们(we)怎么样,我们怎么样,而老外希望首先知道的是你在整个过程中做了什么,所以,除了需要说我们怎么 …
- 基于24478个网页
it is at our mother's knee that we acquire our noblest and truest and highest ideals , but there is seldom any money in them . - ---- Mark Twain . American writer .就是在我们母亲的膝上,我们就获得了我们的最高尚、最真诚和最远大的理想,但是里面很少有任何金钱。------美国作家马克?吐温。
- 基于4786个网页
had we seen her taking an active role , with her true personality , then even the blind would have made the leap of faith and realized her significance .我们也看到了她扮演一些活跃的角色,表现了她的真实个性。就算是再盲从的人也会思想跳跃(?),[/COLOR]意识到她的重要性。
- 基于2698个网页
He is singing softly to him in the voice we heard on the tape ., 他正和着我们所听到的磁带上的声音轻声地唱着.
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1. 实践长才干
喜新念旧 - 学以致用 ... 6.God helps those who help themselves. 天助自助者 8.In doing we learn. 实践长才干日志 RSS.
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1. 往日情怀
适合练习听力的英文歌曲 ... 34 清晨 In The Morning 35 往日情怀 The Way We Were 36 北上阿拉斯加 North To Alaska.
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【转载】大自然纯音系列 ... 05.What’s A Youth 殉情记 06.The Way We Were 俏郎君 07.Melody Fair 两小无猜.
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1. 才是我们真实的期待
中英文翻译_百度知道 ... that we truly trust 才是我们真实的期待 there is a rainbow for you and me 有一道彩虹等着你和我.
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dream_nimin131_wordpress_blog ... 诱拐者诱拐者/ abductor/ 又来了又来了/ Here we go again/ 幼妹幼妹/ younger sister/.
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电气设计施工图中常用线路敷设方式: 英文简称 WE: 中文名字 沿墙面敷设
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大家都在背:
1. 统计学概论
请英文... ... study skills 学习的技能 principles of financial actg 统计学概论 computer business application 商用电脑运用.
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方便的话,请您留下一种联系方式,便于问题的解决:施多宁_百度百科
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施多宁(R)(通用名称:依非韦伦片),处方药,由默沙东公司(在美国和加拿大被称为默克)研发、生产。施多宁(R) 是首选的一线抗HIV病毒药物[1],属人免疫缺陷病毒–1 型(HIV-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIS),通过非竞争性结合并抑制HIV-1逆转录酶(RT)活性,作用于模版、引物或三磷酸核苷,兼有小部分竞争性的抑制作用,从而阻止病毒转录和复制。施多宁(R) 适用于与其他抗病毒药物联合治疗HIV-1感染的成人、青少年及儿童。别&&&&名&依非韦伦片规&&&&格& 600mg
【汉语拼音名】Yifeiweilun Pian
【主要成分】依非韦伦
【包装】HDPE 塑瓶。
每瓶 30 片 。
【贮藏】15~30℃保存。
【有效期】24个月
【批准文号】国药准字H[2]
【执行标准】YBH[2]
【主要成分】本品主要成份依非韦伦[3]
化学名称:(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1.4-氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮杂萘-2-酮。[3]
化学结构式:
【分子式】C14H9ClF3NO2
【分子量】315.68
【性状】黄色类胶囊状薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。本品适用于与其他抗病毒药物联合治疗HIV-1感染的成人、青少年及儿童。[3]成人:本品与蛋白酶抑制剂和/或核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs) 合用的推荐剂量为口服 600mg,每天 1 次。本品可与食物同服或另服。
为改善对神经系统不良反应的耐受性,在治疗开始的二至四周以及持续出现这些症状的患者中,建议临睡前服药(见【不良反应】)。
抗反转录病毒药联合治疗:本品必须与其他抗反转录病毒药联合使用(见【药物相互作用】)。
青少年和儿童(17 岁及以下):本品与蛋白酶抑制剂和/或核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)合用于 17 岁及 17 岁以下患者的推荐剂量见表 1。本品仅可用于确信能吞咽片剂的儿童。本品推荐空腹、睡前服用。尚未进行本品用于 3 岁以下儿童或体重低于 13kg 儿童的研究。[3]
表 1:每 天 一 次 的 儿童患 者 剂 量
本 品 剂 量(mg)
25 ~&32.5
32.5 ~ &40
临床研究中依非韦伦通常有良好的耐受性。依非韦伦已在超过 9000 名患者中得到验证。
在与蛋白酶抑制剂和/或核苷类反转录酶抑制剂联合用药的临床对照研究中,1008 名患者每天服用 600mg 本品,发生率高于 5%且与治疗有关的中重度最常见不良事件是皮疹(11.6%)、头晕(8.5%)、恶心(8.0%)、头痛(5.7%)和乏力(5.5%)。对照组中恶心的发生率更高。与本品有关的最值得注意的不良事件为皮疹、神经系统症状和精神症状。本品与食物同时服用会增加依非韦伦的暴露, 并且会增加不良反应的发生(见【注意事项】)。
临床研究中其他一些较少发生的与治疗相关的不良事件包括:过敏反应、协调异常、共济失调、精神混乱、昏迷、眩晕、呕吐、腹泻、肝炎、注意力不集中、失眠、焦虑、异梦、困倦、抑郁、思维异常、兴奋、健忘、精神错乱、情绪不稳定、欣快、幻觉和精神症状。
另外,一些上市后监测报道的不良事件包括:神经衰弱、妄想症、小脑协调及平衡能力障碍、惊厥、瘙痒、腹痛、视力模糊、脸红、男子乳房发育、肝功能衰竭、光敏性皮炎、胰腺炎和在颈后、乳房、腹部和腹膜后腔等处的身体脂肪再分布或堆积、耳鸣和颤动。
有几例肝功能衰竭的上市后报告,其中包括无既往肝病史或存在其他疾病风险的病人,具有可能导致爆发的特征,有部分案例可能会进展到肝移植或死亡的程度。
除了皮疹的发生率较高及程度较为严重外,儿童中其余不良反应的类型和发生率基本上与成人相似。
皮疹:临床试验中,接受 600mg 本品治疗的患者有 26%发生皮疹(其中 18%被认为与治疗有关),而对照组中患者皮疹的发生率为 17%。接受本品治疗的患者发生严重的皮疹不超过 1%,同时1.7%的患者因皮疹而中断治疗。多形性红斑或Stevens-Johnson综合征的发生率为0.14%。
在三项中位数为123周的临床试验中,接受依非韦伦治疗的187名儿童中有58名儿童(32%)出现皮疹。其中6名儿童出现严重的皮疹。在儿童开始接受依非韦伦治疗前,可考虑预防性应用适当的抗组胺药。
皮疹通常是轻至中度的斑丘疹性皮疹,发生于开始本品治疗的前两周中。大多数患者的皮疹随着本品的继续治疗会在一个月内消退。对于因皮疹而中断治疗的患者可重新开始服用本品。重新服用本品时,建议使用适当的抗组胺药和/或皮质激素类药物(见【注意事项】)。
本品用于中断了 NNRTI 类其他抗反转录病毒药治疗患者的临床经验很有限。19 名因皮疹而中断奈韦拉平治疗的患者已接受本品治疗。这些患者中 9 人在服用本品时发生轻至中度皮疹,2 人因皮疹而停药。
精神症状:接受依非韦伦治疗的患者中有严重的精神不良事件的报道。在一项对照研究中,1008 名患者接受了平均 1.6 年包含依非韦伦方案的治疗,而对照组 635 人接受了平均 1.3年的对照剂治疗。依非韦伦组和对照组特殊的严重精神事件的发生率分别为:严重抑郁(1.6%,0.6%)、自杀倾向(0.6%,0.3%)、非致命的自杀企图(0.4%,0%)、攻击性行为(0.4%,0.3%)、偏执(0.4%,0.3%)和躁狂(0.1%,0%)。既往有精神疾患的患者产生上述精神症状的危险性似乎更高,躁狂的发生率升高到 0.3%,严重抑郁和自杀倾向的发生率升高到 2.0%。个别上市后报道有自杀身亡、错觉和神经质行为,但是尚不能肯定这些报道与依非韦伦相关。
神经系统症状:临床研究中,每天服用 600mg 本品的患者,常报道的神经系统症状包括但不仅限于:眩晕、失眠、困倦、注意力不集中,及异梦。在 600mg 本品与其他抗反转录病毒药合用的对照临床试验中,19.4%的患者出现中度至重度神经系统症状(其中 2.0%为重度症状),相比之下,服用对照药物的患者有 9%出现神经系统症状(其中 1.3%为重度症状)。
临床试验中,2.1%用 600mg 本品治疗的患者由于神经系统症状而终止治疗。
神经系统症状通常开始于治疗的第一或第二天并且在前 2-4 周后消除。在一项临床研究中,每月发生至少中度以上神经系统症状的时间一般在 4 至 48 周,发生在 5%~9%的接受依非韦伦治疗的患者及 3%~5%的对照组患者中。在一项未受感染志愿者的研究中,代表性神经系统症状发作的中位时间为服药后 1 小时而中位持续期为 3 小时。临睡时服药可改善这些症状的耐受性,并且建议在治疗的第一周以及持续出现这些症状的患者临睡时服药(见【用法用量】)。降低剂量或分次服用每天剂量并未能带来益处,因此不建议如此用药。
实验室检查异常
肝酶:1008 名接受 600mg 依非韦伦治疗的患者中有 3%天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高到正常上限的 5 倍以上。对照组中也有类似的肝酶升高。接受600mg 依非韦伦治疗的患者中有 156 名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清标志阳性,7%患者的 AST 以及 8%患者的 ALT 升高到正常上限的 5 倍以上。对照组的患者中有 91 名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清标志阳性,5%患者的 AST 以及 4%患者的 ALT 升高到上述水平。所有接受600mg 依非韦伦治疗的患者中有 4%谷氨酰转肽酶(GGT)升高到正常上限的 5 倍以上,其中乙肝和丙肝患者的发生率是 10%。对照组中的患者,无论有无感染乙肝或丙肝,GGT 类似升高的发生率是 1.5~2%。依非韦伦治疗的患者中单独的 GGT 升高反映的是酶的诱导而非肝毒性(见【注意事项】)。
血脂:某些服用依非韦伦的未感染 HIV 的志愿者总胆固醇可升高 10~20%。依非韦伦+齐多夫定+拉米夫定方案治疗的患者非空腹总胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)分别可升高大约 20%和 25%,依非韦伦+茚地那韦方案治疗的患者大约可升高 40%和 35%。依非韦伦对甘油三脂和低密度脂蛋白(LDL)的作用无详细报道。在另一项研究中,依非韦伦+齐多夫定+拉米夫定方案治疗 48 周的患者,总胆固醇, HDL-胆固醇,空腹 LDL-胆固醇,和空腹甘油三酯增高分别是21%,24%, 18% 和 23%。目前尚不明确这些血脂改变的临床意义。[3]本品禁用于临床上对本产品任何成份明显过敏的患者。
本品不应与伏立康唑标准剂量合用。 因为依非韦伦可以显著地降低伏立康唑的血浆浓度,同时伏立康唑也使依非韦伦的血浆浓度显著升高(见【药物相互作用】)。两者合用时的剂量调整(见【药物相互作用】)。
小连翘属植物(金丝桃属):服用依非韦伦的患者应避免同时服用含有小连翘属植物(金丝桃属)的药物,因为它可以导致依非韦伦血药浓度的下降。这一效应是由于CYP3A4的诱导,并且可导致疗效的丧失并产生耐药。[3]本品不应单独用于 HIV 治疗或者以单药加入无效的治疗方案。
在处方与本品合用的药物时,医师应参考相应制造厂商的产品用药指南。
如果联合用药方案中任何抗反转录病毒药因怀疑为不耐受而被中断,应慎重考虑停用所有抗反转录病毒药。在不耐受症状消除的同时应重新开始抗反转录病毒药联合治疗。抗反转录病毒药间歇性单药治疗和序贯重新用药是不可取的,因为这样增加了产生选择耐药性突变病毒的可能性。
不建议在与本品联合用药的复方产品中包含依非韦伦(例如:ATRIPIA),除非需要剂量调整(比如与利福平合用)。
在给予依非韦伦的动物中观察到有畸形胎仔。因而,服用本品的妇女应避免怀孕。应联合采用避孕套避孕和其他避孕方法(如,口服避孕药或其他激素类避孕药)。(见【药物相互作用】)
药物相互作用:CYP3A4的底物、抑制剂、诱导剂可能会改变依非韦伦的血浆浓度。同样,依非韦伦可能会改变由CYP3A4或CYP2B6代谢的药物的血浆浓度。依非韦伦在稳态的显著作用是诱导CYP3A4和CYP2B6。然而,依非韦伦在体外已显示出CYP3A4的抑制效应。因此,对于由CYP3A4代谢的药物,理论上可能存在药物水平的暂时增加。服用CYP3A4底物的患者采用本品治疗的前几天应注意较窄的治疗指标以及可能的严重和/或危急生命的不良反应(如,心律失常、长期镇静或呼吸抑制)。对于麦角衍生物(双氢麦角胺,麦角新碱,麦角胺,甲基麦角新碱),咪达唑仑、三唑仑、苄普地尔、西沙必利、匹莫齐特,应慎用本品。
皮疹:有关本品的临床试验中,报道有轻度至中度皮疹,通常在继续治疗时可消退。适当的抗组胺药和/或皮质激素类药可改善耐受性并加速皮疹消退。低于 1%的经本品治疗的患者报道出现伴有水疱、湿性脱屑或溃疡的严重皮疹。多形性红斑或 Stevens-Johnson 综合征的发生率为 0.14%。对于发展为伴有水疱、脱屑、累及粘膜或发热的严重皮疹患者,应停用本品。有危及生命的皮肤反应(如 Stevens-Johnson 综合征)的患者不建议使用本品。如果中断本品治疗,还应考虑停用其他抗反转录病毒药,以避免耐药病毒的产生(见【不良反应】)。
在三项中位数为123周的临床试验中,经本品治疗的182名儿童中报告有58例皮疹(32%)。6名患儿为严重皮疹。儿童患者开始出现皮疹的中位时间为27天(3~1504天)。患儿在开始接受本品治疗前,可考虑采用适当的抗组胺药预防。
精神症状:经本品治疗的患者中有精神系统不良事件的报道。既往有精神疾患的患者似乎产生精神症状的危险性更高。上市后的不良事件有个别自杀、错觉、行为异常的报道,但是并不能从这些报道中得出这些情况是否与本品相关的结论。建议患者一旦出现上述症状,立即与医生联系以判断这些症状是否与本品有关,如果是相关的,则进一步评价继续用药的危险性是否超出所获益处(见【不良反应】)。
神经系统症状:临床研究中每天口服本品 600mg 治疗的患者中出现较为不适的神经系统症状,常见有头晕、失眠、困倦、注意力不能集中和异梦,但不局限于此(见【不良反应】)。
神经系统症状通常出现在治疗的前一到两天,一般在两至四周后缓解。患者应被告知若出现上述症状,继续治疗通常这些症状将得到改善,而且并不预示着将产生任何少见的精神症状。
惊厥:在服用依非韦伦的患者中极少见惊厥发作, 通常都伴有已知的发作病史。 患者同时服用主要经肝脏代谢的抗惊厥药物,例如:苯妥英,卡马西平和苯巴比妥, 需要对其血浆浓度进行定期监测。 在一项药物相互作用的研究中, 同时服用卡马西平和依非韦伦, 卡马西平的血浆浓度会降低(见【药物相互作用】)。对有惊厥病史的病人要慎重用药。
生殖的潜在风险:妊娠分类为 D。在妊娠的前三个月服用依非韦伦,可能对胎儿有害。孕妇应避免服用依非韦伦。应联合采用避孕套和其他方法避孕(比如口服避孕药或其他激素类避孕药)。由于依非韦伦有较长半衰期,建议在停止服用施多宁后 12 周仍然要采取适当的避孕措施。哺乳期妇女应在服用依非韦伦前进行孕期检查,依非韦伦在妊娠期应停止使用,除非它带给母亲的可能益处超过带给胎儿的可能危险,并且没有其他合适的治疗方法。如果怀孕妇女在孕期的前三个月内服用依非韦伦或者在服用依非韦伦时发现已经怀孕,必须告知她所存在的对胎儿的潜在的危害。
目前尚未对妊娠妇女进行充分并且良好对照的研究。通过一项对怀孕妇女的抗反转录病毒的上市后经验的记载,在多于 700 名在孕期前三个月的孕妇服用依非韦伦和抗反转录病毒药物合用的报道中,未收到有显著的致畸报道。报道有极少数的神经管缺陷,包括脊髓脊膜突出。这些报道大多数是回顾性的,但其相关性判断未明确。只有对于胎儿潜在的获益评估超过潜在的风险时,才可使用依非韦伦,例如孕妇没有其他治疗药物可供选择。
肝毒性:对于已知或怀疑有乙型或丙型肝炎病史的患者、以及使用其他具有肝脏毒性的药物治疗的患者,建议监测肝脏酶学指标。对于血清氨基转移酶持续升高超过正常范围上限 5倍的患者,需要权衡本品连续治疗的益处与未知的严重肝脏毒性的危险(见【不良反应】)。
血脂升高:使用本品可致血总胆固醇和甘油三酯水平升高。开始服用本品前及治疗期间应进行总胆固醇和甘油三酯检查。
免疫重建炎性综合征:在那些联合抗反转录病毒包括本品治疗(CART)的病人中有报道免疫重建炎性综合征。在治疗初期,免疫系统对 CART 有反应的病人可能增加无症状的或残余机会性感染的炎性反应,这需要进一步评价和治疗。 也有报道在免疫重建过程中发生自身免疫失调(比如格雷夫斯病)。然而,报道的开始发作时间变化比较大,这些事件会在开始治疗后的几个月发生。
脂肪重分布:在接受抗反转录病毒治疗的患者可观察到躯体脂肪重新分布/堆积,包括向心性肥胖、颈背部脂肪堆积(水牛背)、肢体萎缩、面部消瘦、乳房肥大和“库兴氏面容”。其机制和长期影响目前还未知,因果关系也还未建立。
特殊人群用药:
对于中度或重度肝功能损伤患者,无足够的数据决定是否有必要进行剂量调整,所以不推荐使用依非韦伦。由于依非韦伦代谢受细胞色素 P450 介导,以及慢性肝病患者应用本品的临床经验有限,本品应慎用于肝功能损伤患者。潜在的肝病(包括慢性乙肝或丙肝)患者使用抗反转录病毒药联合治疗时,严重的和可致命的肝脏不良事件发生的风险明显增加。有数例肝衰竭的上市后报告发生于既往无肝病史或存在其他疾病风险的患者。应考虑监测既往无肝病史或存在其他疾病风险的患者的肝酶学指标。
对肾功能不全患者尚未进行依非韦伦的药代动力学研究;因只有不足 1%的依非韦伦以原形经尿排泄,所以肾功能受损对清除依非韦伦的影响极微。无严重肾衰竭患者的使用经验,建议对这些患者进行密切地安全性监控。
临床研究中经评价的老年患者数量较少,不足以确定对本品的反应是否与年轻患者不同。
本品尚未在 3 岁以下或体重低于 13kg 的儿童中进行评价。有证据显示依非韦伦可能改变低龄儿童的药代动力学。故依非韦伦不应用于 3 岁以下的儿童。
食物影响: 依非韦伦与食物同时服用会增加其暴露, 并增加不良反应的发生。 服用本品片剂时这种不良反应的发生率会高于服用本品硬胶囊剂。因此, 推荐临睡前服用本品。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
服用依非韦伦的妇女应避免怀孕。应联合采用避孕套和其他方法避孕(比如口服避孕药或其他激素类避孕药)。由于依非韦伦有较长半衰期, 建议在停止服用施多宁后 12周仍然要采取适当的避孕措施。哺乳期妇女应在服用依非韦伦前进行孕期检查, 依非韦伦在妊娠期应停止使用, 除非它带给母亲的可能益处超过带给胎儿的可能危险 ,并且没有其他合适的治疗方法。 如果怀孕妇女在孕期的前三个月内服用依非韦伦或者在服用依非韦伦时发现已经怀孕, 必须告知她所存在的对胎儿的潜在的危害。
目前尚未对妊娠妇女进行充分且良好对照的研究。通过一项对怀孕妇女的抗反转录病毒的上市后经验的记载,在多于 700 名在孕期前三个月的孕妇服用依非韦伦和抗反转录病毒药物合用的报道中,未收到有显著的致畸报道。 极少数的有关神经管缺陷, 包括脊髓脊膜突出,有报道, 这些报道大多数是回顾性的,但其相关性评判未明确。
抗反转录病毒治疗的孕妇注册:鼓励医师通过拔打电话 910-256-0238 (美国及加拿大请拔打电话1-800-258-4263)对孕妇进行抗反转录病毒治疗的注册,以便监测对母体及胎儿的影响。
依非韦伦可分泌进入哺乳大鼠的乳汁中,也已显示依非韦伦会进入人的乳汁。因此建议服用依非韦伦的妇女停止母乳喂养。为避免传播HIV,建议感染HIV的妇女在任何情况下都不要母乳喂养。
【儿童用药】
尚未对 3 岁以下或体重低于 13kg 的儿科患者进行本品的临床研究。
【老年患者用药】
本品的临床试验没有包括足够多的 65 岁及以上老年受试者,不能确定他们的反应是否和年轻人不同。依非韦伦是CYP3A4和CYP2B6的诱导剂。与本品合并用药时,可能降低CYP3A4或CYP2B6的底物的其他化合物的血浆浓度。(见[注意事项]-药物相互作用)。
与抗反转录病毒的药物合用
膦沙那韦钙:作为本品与膦沙那韦和利托那韦合用的指导,应该查询膦沙那韦钙的处方信息。
阿扎那韦(Atazanavir): 依非韦伦会减少阿扎那韦的暴露量。与依非韦伦合用时参考阿扎那韦的处方信息指南。
茚地那韦(Indinavir):与单独服用茚地那韦标准剂量(800mg/8 小时)比较,未感染的志愿者茚地那韦增加剂量(1000mg/8 小时)与本品(600mg 每天一次)同时服用时,茚地那韦的AUC和Ctrough分别降低约 33~46%和 39~57%。与单独服用茚地那韦标准剂量(800mg/8小时)比较,已感染的受试者茚地那韦增加剂量(1000mg/8 小时)与本品(600mg 每天一次)同时服用时,茚地那韦的 AUC 和 Cmax 也同样观察到类似改变。尚不清楚茚地那韦与依非韦伦合用时的最佳剂量。增加茚地那韦的剂量至 1000mg/8 小时不能补偿由于依非韦伦而增加茚地那韦的代谢。
HIV-1 感染病人(n=6)每日服用一次依非韦伦 600mg,同时每日服用两次茚地那韦/利托那韦 800/100 mg 时,茚地那韦和依非韦伦的药代动力学与未感染的志愿者的数据相当。
洛匹那韦/利托那韦:与单独洛匹那韦/利托那韦联用相比,洛匹那韦/利托那韦联用同时服用依非韦伦时,观察到利托那韦的 Cmin 明显减少。洛匹那韦/利托那韦与依非韦伦同时服用时,应考虑洛匹那韦/利托那韦胶囊或口服液剂量增加到 533/133 mg (4 粒胶囊或 6.5 mL)(每日两次,同时进食)。
地瑞那韦/利托那韦:依非韦伦(600mg,每日一次)与地瑞那韦/利托那韦(800/100 mg, 每日一次)合用时,可能会导致地瑞那韦 Cmin 下降。如果依非韦伦与地瑞那韦/利托那韦联合使用,应使用地瑞那韦/利托那韦 600/100mg 每日两次。查阅地瑞那韦/利托那韦的处方信息来指导与依非韦伦的合用。
马拉韦罗 (Maraviroc):马拉韦罗(100mg 每天两次)和本品( 600mg 每天一次)联用时,马拉韦罗的AUC12 和 Cmax 比单用马拉韦罗分别下降了 45% 和51%。与依非韦伦合用时参考马拉韦罗的处方信息作为指南。
拉替拉韦:与拉替拉韦单独用药相比,拉替拉韦与依非韦伦(600mg,每天一次)合用时拉替拉韦(400mg单次给药)的AUC, Cmax、Cmin分别降低36%、36%和21%。相互作用机制是依非韦伦对UGT1A1酶的诱导。无需调整拉替拉韦的剂量。
利托那韦(Ritonavir):在未受感染的志愿者中进行了本品 600mg(每天睡前服药一次)和利托那韦 500mg(每 12 小时用药)联合用药研究,结果显示这种联合用药的耐受性不好并且临床不良反应(如眩晕、恶心、感觉异常)和实验室化验值异常(肝酶升高)的发生率较高。本品与利托那韦联合用药时,建议监测肝脏酶类。
沙奎那韦:沙奎那韦(软胶囊剂型,每天共 1200mg 分 3 次服用)与本品合用时,沙奎那韦的AUC和Cmax 分别降低 62%和 45~50%。建议不要将本品与作为单独的蛋白酶抑制剂的沙奎那韦合用。
HCV 蛋白酶抑制剂
Boceprevir: 依非韦伦(600mg,每日一次)与 boceprevir (800mg, 每日三次)合用时,降低了 boceprevir 的血浆谷浓度。(Cmin ↓ 44%) 未直接评估此降低的临床结果。
特拉匹韦:特拉匹韦和依非韦伦联合应用导致特拉匹韦和依非韦伦的稳态暴露量降低。特拉匹韦每8小时1125mg与依非韦伦每天一次600mg联合应用时,与特拉匹韦每8小时750mg单独给药相比,联合应用时特拉匹韦的AUC、Cmax、Cmin降低18%、14%和25%,依非韦伦的AUC、Cmax和Cmin降低18%、24%和10%。参考特拉匹韦的说明书以指导与本品的联合用药。
沙奎那韦/利托那韦:没有数据显示本品与沙奎那韦和利托那韦联合应用的可能的相互作用。
核苷类反转录酶抑制剂:在 HIV 感染的病人中进行了本品与齐多夫定和拉米夫定的联合应用的研究。没有观察到临床显著性的药代动力学相互作用。没有专门进行本品和其他核苷类反转录酶抑制剂合用的药物相互作用研究。由于核苷类反转录酶抑制剂与本品通过不同的途径代谢,而且不可能与本品竞争相同的代谢酶和消除途径,因此不认为有临床显著性相互作用。
非核苷类反转录酶抑制剂:没有进行本品和其他非核苷类反转录酶抑制剂合用的研究。
利福霉素类:在 12 名未感染 HIV 的志愿者中,利福平可减少依非韦伦的 AUC26%和 Cmax 20%。
50kg 或更重的病人,当本品与利福平同服时,本品的剂量应当提高到 800mg/天。与本品同服时利福平的剂量不需调整。一项在未感染 HIV 的志愿者中进行的研究表明,依非韦伦可分别减少利福布丁的 Cmax 32%和 AUC38%,并增加利福布丁的清除率。利福布丁对依非韦伦的药代动力学没有显著影响。以上资料表明与依非韦伦联合服用时,利福布丁每天的用量应增加 50%,若每周 2 至 3 次服用利福布丁,则利福布丁的剂量应加倍。
大环内酯类抗菌药物
阿奇霉素:在未感染的志愿者中合用单剂量的阿奇霉素和多剂量的依非韦伦不会导致任何临床显著性的药代动力学相互作用。当阿奇霉素和依非韦伦合用时,无需调整剂量。
克拉霉素:将本品每天一次 400mg 与克拉霉素每 12 小时 500mg 合用 7 天,依非韦伦对克拉霉素的药代动力学将产生明显影响。与本品联合用药时,克拉霉素的 AUC 和 Cmax 分别降低约39%和 26%,而克拉霉素羟基代谢物的 AUC 和 Cmax 分别增高约 34%和 49%。克拉霉素血浆水平的这些改变的临床意义还不清楚。服用本品和克拉霉素时,46%的未受感染的志愿者出现皮疹。与克拉霉素联合用药时,建议不必调整本品的剂量。而应考虑选择其他药物替代克拉霉素。
抗真菌药物
伏立康唑: 将本品每天一次 400mg 与伏立康唑每 12 小时 200mg 合用,在未感染的志愿者的研究结果为双向的相互作用。 伏立康唑的稳态 AUC 和 Cmax 分别降低 77%和 61%,同时依非韦伦的稳态 AUC 和 Cmax分别升高 44%和 38%。因此本品与伏立康唑的标准剂量应禁忌合并使用。(见【禁忌】)
在未感染志愿者中,依非韦伦(300mg,每天一次口服)与伏立康唑(300mg,每天两次)合用以后,与单独服用伏立康唑(200mg,每天两次)相比伏立康唑的 AUC 和 Cmax 分别降低 55%和 36%;与单独服用依非韦伦 600mg 每天一次相比,依非韦伦的 AUC 是等同的,但Cmax 降低 14%。
在未感染志愿者中,依非韦伦(300mg,每天一次口服)与伏立康唑(400mg,每天两次)合用以后,与单独服用伏立康唑(每天两次 200mg)相比,,伏立康唑的 AUC 降低 7% 而 Cmax 增加了 23%。这些差异没有临床显著性。与单独服用依非韦伦 600mg 每天一次相比依非韦伦的 AUC增加了 17% 而 Cmax 是等同的。
当依非韦伦和伏立康唑合用,伏立康唑的维持剂量应该增加到 400mg 每天两次而依非韦伦剂量应该降低 50%,比如 300mg 每天一次。当伏立康唑治疗停止,依非韦伦应恢复到原始的剂量。
伊曲康唑:在未受感染的志愿者中将依非韦伦(600mg,每天一次口服)和伊曲康唑(200mg,每 12 小时一次口服)合用,与单独服用伊曲康唑相比,伊曲康唑的稳态 AUC,Cmax 和Cmin 分别降低 39%,37%和 44%,而羟伊曲康唑分别降低 37%,35%和 43%。依非韦伦的药代动力学不受影响。由于尚不能给出这两种药物联合应用时伊曲康唑的推荐剂量,应考虑用其他的抗真菌药物替代伊曲康唑。
泊沙康唑(Posaconazole):与单用泊沙康唑相比,依非韦伦(400mg,每天一次口服)和泊沙康唑(400mg,每天一次口服)合用,泊沙康唑的AUC 和C max 分别降低了 50%和45%。应避免泊沙康唑和依非韦伦的联合使用,除非患者获得的利益大于风险。
阿托伐醌和盐酸氯胍:依非韦伦(600mg,每日一次)与阿托伐醌和氯胍(250mg/100mg, 单剂量)合用时,通过葡糖醛酸的诱导作用降低了阿托伐醌的AUC 75%, C max 44%,降低了氯胍的AUC 43%。应尽可能的避免阿托伐醌/ 氯胍与依非韦伦合用。
蒿甲醚/苯芴醇:依非韦伦(600mg,每天一次)与蒿甲醚20mg/苯芴醇120mg片(3天服用6次,每次4片)联合应用导致蒿甲醚、双氢青蒿素(蒿甲醚的活性代谢物)和苯芴醇的暴露(AUC)分别降低约51%、46%和21%。依非韦伦的暴露无显著影响。因为蒿甲醚、双氢青蒿素或苯芴醇的浓度降低可能导致抗疟疾的疗效降低,所以本品与蒿甲醚/苯芴醇片联合应用时应谨慎。
降脂类药物
在未感染的志愿者中, 依非韦伦与 HMG-CoA 还原酶抑制剂合用, 如阿托伐他汀, 普伐他汀或辛伐他汀, 显示他汀类药物的血浆浓度降低。必须定期监测胆固醇水平, 及调整他汀类药物的剂量。
阿托伐他汀:未感染的志愿者合用依非韦伦(600 毫克, 口服每天一次)与阿托伐他汀(10毫克,口服每天一次), 与单独服用阿托伐他汀相比, 阿托伐他汀的稳态AUC和Cmax 分别降低43%和 12%, 2-羟基阿托伐他汀分别降低 35%和 13%, 4-羟基阿托伐他汀分别降低 4%和 47%, 总的有活性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂分别降低 34%和 20%。
普伐他汀:未感染的志愿者合用依非韦伦(600 毫克, 口服每天一次)与普伐他汀(40 毫克,口服每天一次), 与单独服用普伐他汀相比, 普伐他汀的稳态 AUC 和 Cmax 分别降低 40%和 18%。
辛伐他汀:未感染的志愿者合用依非韦伦(600 毫克, 口服每天一次)与辛伐他汀(40 毫克,口服每天一次), 与单独服用辛伐他汀相比, 辛伐他汀的稳态AUC和Cmax 分别降低 69%和 76%, 辛伐他汀酸分别降低 58%和 51%, 总的有活性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂分别降低 60%和 62%, 总HMG-CoA 还原酶抑制剂分别降低 60%和 70%。
依非韦伦与阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀的合用并未影响依非韦伦的 AUC 和 Cmax 值,无需调整依非韦伦的剂量。
华法林/醋硝香豆素:依非韦伦可能增加或降低其血浆浓度和效果。
抗惊厥药物:
卡马西平:未感染的志愿者合用依非韦伦(600 毫克, 口服每天一次)和卡马西平(400 毫克,每天一次)产生的相互作用是双向的。卡马西平的稳态 AUC, Cmax 和Cmin 分别降低 27%, 20%和 35%, 同时依非韦伦的稳态 AUC, Cmax 和Cmin 分别降低 36%, 21%和 47%。 有活性的卡马西平环氧化代谢物的稳态 AUC, Cmax 和Cmin 没有改变。卡马西平的血浆水平须定期监测。没有这两种药物更高剂量的数据, 因而没有推荐的使用剂量, 可考虑选用其它抗惊厥药物进行治疗。
其他抗惊厥药物:没有数据证明合用依非韦伦和苯妥英、苯巴比妥或其他抗惊厥药物(CYP450 同工酶的底物)存在潜在的药物相互作用。当依非韦伦与这些药物合用时, 会产生单个药物血浆浓度的降低或升高, 因而必须对血浆水平进行定期监测。没有进行依非韦伦与氨己烯酸和加巴喷丁合用的研究。预期无临床显著的药物相互作用, 因为氨己烯酸和加巴喷丁只通过尿液以原形消除, 并且与依非韦伦的酶代谢和消除的路径一致。
与其他药物相互作用
抗酸剂/法莫替丁:在未感染的志愿者中无论服用氢氧化铝/镁还是法莫替丁都不会改变依非韦伦的吸收。这些数据提示由其他药物引起的胃酸 pH 的改变不会影响依非韦伦的吸收。
激素类避孕药
口服:当口服避孕药(炔雌醇 0.035mg/诺孕酯0.25mg 每天一次)和依非韦伦(600mg 每天一次)合用 14 天,依非韦伦对炔雌醇浓度没有影响,但甲基孕酮和左炔诺孕酮的血浆浓度,诺孕酯的有效代谢物在依非韦伦存在时有显著减少(甲基孕酮 AUC, Cmax 和Cmin 分别减少 64%,46%和 82%, 左炔诺孕酮 AUC, Cmax 和Cmin 分别减少 83%,80%和 86%)。这些影响的临床意义尚不清楚。未见炔雌醇/诺孕酯对依非韦伦的血浆浓度有何影响。
注射剂:有关依非韦伦和注射用的激素类避孕药合用的信息有限。在一项去-甲羟孕酮醋酸酯(DMPA)和依非韦伦合用 3 个月的药物相互作用的研究中,所有患者的血浆孕酮水平维持在 5ng/ml 以下,与排卵抑制一致。
植入剂:依托孕烯(etonogestrel)和依非韦伦的相互作用还未研究。可以预见的到依托孕烯的暴露量是减少的(CYP3A4 诱导),上市后的偶尔报道:服用依非韦伦的患者和依托孕烯合用时避孕失败。
免疫抑制剂: 由 CYP3A4 代谢的免疫抑制剂(比如环孢霉素 A、他克莫司或西罗莫司)与依非韦伦同时服用时,由于 CYP3A4 的减少可能发生免疫抑制剂暴露量的减少。可能会要求免疫抑制剂剂量的调整。开始或停止使用依非韦伦时建议对免疫抑制剂的浓度密切监控至少两周(直至达到稳定的浓度)。
美沙酮:一项在感染了 HIV 的静脉药物使用者中进行的研究发现,同时应用依非韦伦和美沙酮可减少美沙酮的血浆药物浓度并可产生鸦片样的戒断症状。美沙酮的剂量需平均增加 22%以减轻戒断症状。应监控患者的戒断症状,必要时可增加美沙酮的剂量以减轻戒断症状。
抗抑郁药:联合服用帕罗西汀和依非韦伦时,对药代动力学参数无临床意义的作用,因此两药联用时都不需要调整剂量。舍曲林对依非韦伦的药代动力学没有显著影响,但依非韦伦可分别减少舍曲林 Cmax、C24 和 AUC28.6-46.3%。当联合服用舍曲林和依非韦伦时,应增加舍曲林的剂量以补偿由依非韦伦诱导的舍曲林的代谢异常。舍曲林剂量的调整应在临床疗效的指导下进行。安非他酮(150mg 单剂量,缓释)与依非韦伦(600mg,每日一次)合用时,AUC 和 Cmax分别减少 55%和 34%。通过 CYP2B6 诱导,羟基安非他酮的 AUC 未改变,Cmax 增加了 50%。安非他酮剂量的增加应根据临床疗效进行,但不应超过最大推荐剂量。无需调整依非韦伦的剂量。
西替利嗪:西替利嗪对依非韦伦的药代动力学参数的影响无明显的临床意义。依非韦伦可减少西替利嗪的 Cmax 24%但不改变西替利嗪的 AUC。这些改变无明显的临床意义。因,西替利嗪和依非韦伦联合用药时不需调整两药的剂量。
氯羟去甲安定(Lorazepam):依非韦伦可分别增加氯羟去甲安定 Cmax 16.3%和 AUC7.3%。依非韦伦对氯羟去甲安定药代动力学的影响无明显的临床意义。因此两药联用时无需调整各自的剂量。
钙通道阻滞剂:在未受感染的志愿者中将依非韦伦(600mg,每天一次口服)与地尔硫卓(240mg,每天一次口服)合用,与单独服用地尔硫卓相比,地尔硫卓的稳态 AUC,Cmax 和Cmin分别降低了 69%,60%和 63%;去乙酰基地尔硫卓分别降低 75%,64%和 62%;而 N-单去甲基地尔硫卓分别降低 37%,28%和 37%。应根据临床反应调整地尔硫卓的剂量(参照地尔硫卓说明书)。
虽然依非韦伦的药代动力学参数有轻微的增加(11%~16%),但这些变化没有临床显著性意义,因此与地尔硫卓联合用药时,不必调整本品的剂量。
依非韦伦和其他 CYP3A4 酶底物的钙通道阻滞剂(例如维拉帕米、非洛地平、硝苯地平、尼卡地平)合用时,可能存在相互作用,目前还没有相应的数据提供。当依非韦伦和这些药物之一合用,钙通道阻滞剂的血浆浓度有可能降低。应该根据临床反应调整剂量(参照钙通道阻滞剂相关说明书)。
大麻素类试验相互作用:依非韦伦不与大麻素类受体结合。在进行一些筛选检测时,在服用本品的未受感染和受HIV感染的志愿者中报告有尿液大麻素试验假阳性。大麻素类的阳性筛选结果的确认推荐采用比较精准的方法(比如气相色谱法/质谱法)。
【药物过量】
已有偶然每天服用两次本品 600mg 的患者中发生神经系统症状增多的报告。一名患者出现不自主肌肉收缩。
本品过量用药的治疗需采取一般支持性措施,包括监测生命体征并观察患者的临床状况。可给予活性炭以帮助去除未吸收的药物。尚无本品过量用药的特异解毒剂。由于依非韦伦与蛋白高度结合,透析不太可能有效地从血液中清除该药物。[3]作用机理
依非韦伦是人免疫缺陷病毒–1 型(HIV-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂。依非韦伦是 HIV-1 反转录酶(RT)非竞争性的抑制剂,作用于模版、引物或三磷酸核苷,兼有小部分竞争性的抑制作用。远远超过临床治疗剂量的依非韦伦对 HIV-2RT 和人细胞 DNA 多聚酶α,β,γ和d 无抑制作用。
动物毒理学
a.慢性毒性
猕猴服用依非韦伦 2 年,服用的剂量使血浆平均 AUC 超过患者服用 600mg/日的 AUC 的 2倍或 9 倍,观察到轻到中度的肝脏胆管增生。一只猕猴除中度胆管增生外还有轻度的胆汁淤积。停止用药后,胆管增生是可逆的。2 年治疗期末,9/10 接受最大剂量依非韦伦治疗的猕猴有轻到中度的胆管增生。随后的 26 周的停止治疗后的恢复期,先前接受最大剂量依非韦伦治疗的猴子中有 3/5 胆管增生消失。其余 2 只猕猴是轻度的胆管增生。
猕猴服用依非韦伦 2 年,服用的剂量要使血浆平均 AUC 超过患者服用 600mg/日的 AUC 的 2或 9 倍,观察到轻微的甲状腺滤泡细胞肥大。这一改变是由于继发诱导肝酶后甲状腺素清除率的增加所致。这一病理改变并不增加病人服用依非韦伦的危险性,因为其他已知的酶诱导剂长期治疗与临床甲状腺机能减退、甲状腺肿、或甲状腺瘤无相关性。
在服用依非韦伦 1 年或 1 年以上的猕猴中观察到非持续性的惊厥发作,所给剂量使依非韦伦的血药浓度超过人服用 600mg/日的 4~13 倍。但是这些猕猴的中枢神经系统未发现与依非韦伦相关的显微镜下改变。
致癌性的研究显示,在雌性小鼠中观察到肝肿瘤和肺肿瘤的发生率增加,而雄性小鼠无此发现。在服用依非韦伦的雄性小鼠、雄性或雌性大鼠中任何肿瘤的发生率没有增加。肝肿瘤可能是因为依非韦伦的酶诱导效应所致;但是,肺肿瘤发生率上升的原因及其在人体内相应的效应尚不清楚。
c.致突变性
体内和体外的遗传毒性分析研究显示,依非韦伦无致突变性和遗传毒性,研究包括在S.typhimurium 和大肠杆菌中进行的细菌 突变分析,在中国仓鼠卵巢细胞中进行的哺乳动物突变分析,在人外周血液淋巴细胞或中国仓鼠卵巢细胞中进行的染色体畸变分析,以及小鼠体内骨髓微核分析。
依非韦伦不会降低雌性或雄性小鼠的交配或生殖力,并且不影响经治疗的雄性小鼠的精子和后代。依非韦伦不影响雌性大鼠的生殖功能。由于在大鼠体内依非韦伦的快速清除,这些研究中,大鼠的系统药物暴露量等于或低于人体所给依非韦伦的系统药物暴露量。
e.发育研究
一项正在进行的后续毒性研究中发现,接受依非韦伦治疗的猕猴,20 个胎儿/新生儿中有3 个出现畸形。怀孕的猕猴服用依非韦伦的剂量是每日 60mg/kg,这一剂量的血药浓度与人服用 600mg/日的值相似。在一个胎儿中出现无脑畸形和单侧无眼畸形伴继发的舌肥大,另一胎儿中出现小眼畸形,第三例出现腭裂(见【注意事项】)。
依非韦伦治疗的大鼠中没有发现胎儿畸形;但是,每日 200mg/kg 的剂量组发现有胎儿的再吸收增加,这一剂量下的孕鼠的血浆峰浓度和 AUC 与人服用 600mg/日的值相似。孕兔服用每日 75mg/kg 的依非韦伦没有发现致畸性和胚胎毒性,这一剂量产生的血浆峰浓度类似于人服用 600mg/日的值,AUC 大约相当于人服用 600mg/日的一半。
已证实依非韦伦可通过大鼠、兔和猕猴的胎盘屏障。在这些动物中,胎儿血中依非韦伦的浓度近似于母体内的血浓度。[3]
未感染 HIV 志愿者单剂量(100mg~1600mg)口服给药 5 小时后依非韦伦血浆浓度达峰值(1.6~9.1mM)。剂量至 1600mg,观察到 Cmax 及 AUC 呈剂量相关的增加;Cmax 及AUC的增加不与剂量成比例,这一点支持本品在高剂量时,随着剂量的增加,吸收减少。多次给药并不改变达到峰药浓度所需的时间(3~5 小时),6~7 天时达到血浆稳态浓度。
HIV感染者在血药稳态浓度时,平均Cmax 、平均Cmin 和平均AUC与每日口服剂量200mg,400mg,600mg 呈线性关系。35 位接受本品 600mg 每日一次治疗的患者,稳态 C max 是12.9mM,稳态 Cmin是 5.6mM,AUC 是 184mM·h。
食物对口服吸收的影响
未感染 HIV 志愿者中,高脂或正常进餐后单剂服用本品 600mg 的生物利用度较空腹服用时分别增加 22%和 17%。本品可以空腹服用或与食物同服。
依非韦伦与人血浆蛋白,主要是白蛋白高度结合(结合率大约是 99.5~99.75%)。HIV-1感染者(n=9)每日服用 200mg~600mg 本品至少 1 个月,脑脊液的药物浓度是对应血浆浓度的 0.26~1.19%(平均 0.69%)。这一比例比血浆中与非蛋白结合(游离)的依非韦伦大约高 3倍以上。
人体研究及用人肝微粒体进行的体外研究表明,依非韦伦主要经细胞色素 P450 系统代谢为含羟基的代谢物及其进一步的葡萄苷酸化代谢产物。这些代谢产物本质上无抗 HIV-1 的活性。体外研究证实 CYP3A4 及 CYP2B6 是依非韦伦代谢过程中主要的同工酶。同时体外研究显示了依非韦伦抑制 P450 的同工酶 2C9,2C19 及 3A4,在所观察的依非韦 伦的血浆浓度范围内,Ki 值是 8.5~17mM。体外研究中,依非韦伦不抑制 CYP2E1 ,仅在大大超出临床治疗剂量时才抑制 CYP2D6 和 CYP1A2(Ki 值是 82~160 mM)。
在 CYP2B6 同工酶纯合子 G516T 遗传变异的病人中依非韦伦血浆暴露可能会增加。尚不清楚这种变异相关的临床意义;然而不能排除与依非韦伦相关的不良事件发生的频率和严重程度有增加的可能性。
已证实依非韦伦诱导 P450 酶,导致自身代谢。每日 200~400mg 的剂量治疗 10 天,药物累积浓度低于预期值(低 22~42%),终点半衰期为 40~55 小时,亦低于单剂量用药的半衰期(52~76 小时)。药代动力学相互作用研究发现,400mg 或 600mg 依非韦伦与茚地那韦联用,与 200mg 剂量的依非韦伦组比较,不会造成茚地那韦 AUC 的进一步下降。此发现说明,400mg或 600mg 依非韦伦对 CYP3A4 的诱导程度是相似的。
依非韦伦单剂量给药的终点半衰期相对较长,为 52~76 小时,而多次给药后的半衰期为40~55 小时。放射性标记依非韦伦,尿中发现的大约占 14~34%,以原形排泄至尿中的依非韦伦小于 1%。
5.患者特异性
肝功能受损
一个多剂量研究表明,与对照组相比依非韦伦在轻度肝损伤病人(Child-Pugh A 级)中的药代动力学无明显变化。没有足够的数据来判断中度或重度肝损伤(Child-Pugh B 或 C 级)是否影响依非韦伦的药代动力学(见【注意事项】)。
肾功能受损
未研究依非韦伦在肾功能不全患者中的药代动力学;但是,以原形排泄至尿中的依非韦伦小于 1%,因此肾功能受损对依非韦伦的清除影响应该是极小的。
性别和种族差异
在男性和女性患者之间以及不同种族之间,依非韦伦的药代动力学相似。
本品的临床研究中 65 岁及以上的患者人数较少,因此无法判定老年患者是否与年轻人的反应不同。
本品未在 3 岁以下及体重小于13kg的儿童患者中进行研究。接受依非韦伦治疗的 57名儿童患者中,除新发皮疹在儿童中的发生率较高外(46%),其余不良反应的类型和发生率大致与成人类似(见【不良反应】)。儿童体内依非韦伦的药代动力学与成人类似。49名患儿服用了等量于600mg 本品的硬胶囊(根据体重计算体表面积来调整剂量),稳态 C max 是14.2mM,稳态C min是5.6mM,AUC是218mM·h (见【临床研究】)。17 名患儿服用了研究用的口服溶液,等量于上市剂型 600mg 本品的硬胶囊(根据体重计算体表面积来调整剂量),稳态 C max是11.8mM,稳态 C min是5.2mM ,AUC是188mM ·h。[3]在以下陈述的临床试验中,评价疗效的主要指标是用 Roche 的 RT-PCRHIV-1 检测分析系统(AmplicorTM)检测的血清 HIV-RNA&400 拷贝/mL的患者百分数。用这种方法,定量低限是400 拷贝/mL,为了分析基线变化的平均值,低于此限的检测值被认定是 400 拷贝/mL。HIV-RNA的结果也用 RT-PCR 分析表示,此时的定量低限是 50 拷贝/mL(超敏)。
采用未完成者等于失败病例的分析方法(NC=F),任何理由提前结束试验的,漏掉检测HIV-RNA 而之前或之后测量值大于定 量分析下限的(&400 拷贝/mL)均认为是治疗失败病例。在数据分析过程中,如表格所示,在指定时间点,患者的 HIV-RNA&400 拷贝/mL 的亦认为是治疗失败病例。
006 研究:在未用过抗反转录病毒药物或用过核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)(未用过拉米夫定)的患者中,比较本品+茚地那韦,或本品+齐多夫定+拉米夫定,与茚地那韦+齐多夫定+拉米夫定进行比较:
006 研究是一项随机的、开放性试验,以比较 依非韦伦胶囊与茚地那韦(IDV)或齐多夫定(ZDV)+拉米夫定(3TC)合用,及茚地那韦+齐多夫定+拉米夫定合用,对未用过拉米夫定、蛋白酶抑制剂和非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI)的 HIV-感染患者的血浆 HIV-RNA 的抑制作用。患者被随机分入三个治疗组中的一组:依非韦伦胶囊(每天一次600mg)+茚地那韦(每8 小时 1000mg)或依非韦伦胶囊(每天一次 600mg)+齐多夫定(每 12 小时 300mg)+拉米夫定(每 12 小时 150mg)与茚地那韦(每 8 小时 800mg)+齐多夫定(每 12 小时 300mg)+拉米夫定(每 12 小时 150mg)。48 周的数据分析显示了 614 名患者的资料(平均年龄 36.3 岁【范围 18~64】),58%为高加索人,86%为男性)。CD4 细胞的平均基线记数为 342 个细胞/mm,血浆 HIV-RNA 平均基线值是 4.76log10 拷贝/mL。达到血浆 HIV-RNA 水平&400 拷贝/mL 的患者百分率的 NC=F 分析见图 1。其它有效性结果汇总于表 1。[3]
研究020:在使用过NRTI 的患者中,蛋白酶抑制剂+2 种NRTIs 与/不与本品同服;
研究 020:此项研究是在使用过 NRTI,未使用过蛋白酶抑制剂和 NNRTI 的患者中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验,以比较依非韦伦胶囊+茚地那韦+2 种核苷类反转录酶抑制剂四联药物与茚地那韦+2 种 NRTIs 三联药物治疗 24 周后的效果。患者随机接受依非韦伦胶囊(每天一次 600mg)+茚地那韦(每隔 8 小时 1000mg)+2 种 NRTIs 或茚地那韦(每隔 8小时 800mg)+2 种 NRTIs。327 名患者(平均年龄 38.5 岁【20~69】岁,52%高加索人,83%男性)中有 69%在研究开始时改变了 NRTI 的服药方案。CD4 细胞的平均基线计数是 328 个细胞/mm,血浆 HIV-RNA 的平均基线水平是 4.41log10拷贝/mL。在 24 周 HIV-RNA 血浆水平&400 拷贝/mL 的患者百分数的 NC=F 分析见图 2。
其他治疗结果总结在表 2 中。[3]
研究ACTG364:在使用过NRTI 的患者中本品与奈非那韦联合用药;
ACTG364 是一项对使用过 NRTI 的患者的 48 周双盲、安慰剂对照试验。196 名 HIV 感染的患者(平均年龄 41 岁【18~76】,高加索人占 74%,男性占 88%)随机、双盲给予 NRTIs 与依非韦伦胶囊(600mg 每天一次)联合使用,或奈非那韦(NFV;750mg 每天三次)或依非韦伦胶囊(STOCRIN;600mg 每天一次)+奈非那韦。入选试验时,所有患者根据其以前的 NRTI 治疗情况被指定一个新的开放 NRTI 治疗方案。整体治疗结果总结在表 3 中。[3]
其他研究:
研究 003:在本研究的一个引导阶段,32 名患 者(75%使用过 NRTI)随机给予安慰剂(10名)或每天一次依非韦伦胶囊 200mg(22 名)单药治疗 2 周。在接受依非韦伦胶囊每天一次 200mg单药治疗两周的两组患者中,通过扩增检测法测定,平均血浆 HIV-RNA 水平分别从基线为5.02Log10 拷贝/mL(抑制 98%)降低 1.67Log10 拷贝/mL 和基线为 5.21Log10 拷贝/mL 降低1.52Log 10拷贝/mL(抑制 97%)。CD4 细胞增加到 98+57.5 个/mm而安慰剂组没有变化。在这项研究的第二阶段,59 名患者(63%使用过 NRTI,19%使用过拉米夫定)随机给予依非韦伦(200mg 每天一次,随后逐渐增至 600mg 每天一次)和茚地那韦(800mg 或 1000mg 每 8 小时一次,随后所有患者逐渐增至 1000mg 每 8 小时一次)。对于随机给予本品+茚地那韦的患者,在 NC=F 分析中 HIV-RNA&400 拷贝/mL 的患者百分比在 72 周时是 67.2%。使用过 NRTI 和未使用过 NRTI 的患者反应率是相似的。
研究 005:研究 005 是一项双盲、安慰剂对照、确定剂量范围的研究,用以评价对 137名先前没有进行过抗反转录病毒治疗的 HIV-1 感染患者,使用本品与齐多夫定和拉米夫定联合用药的安全性和有效性。CD4 细胞计数的平均基线是 367 个/mm,Log10HIV-RNA 血浆水平的平均基线是 4.72 拷贝/mL。随机给予患者本品 200mg,400mg 或 600mg 或安慰剂,同时给予齐多夫定(300mg 每天两次)和拉米夫定(150mg 每天两次)联合使用。在16 周时,所观察到的本品治疗组的反应率(百分数&400 拷贝 HIV-RNA/mL)明显高于安慰剂组(齐多夫定+拉米夫定),对于所有本品治疗组其反应率范围为 88.9~93.5%,而对照组是 44.4%。反应率的 NC=F 分析明显高于安慰剂,本品治疗组的反应率范围是 72.7~80.6%,而对照组是 36.4%。所有治疗组的 CD4 计数都明显增加;在四个治疗组中未观察到统计学显著性差异。
正在进行的研究 005 的一项延长期试验中,原来随机给予 600mg 本品的全部 11 名患者在16 周时均低于检测水平并且在 36 周时血浆 HIV-RNA 水平保持低于 400 拷贝/mL。
ACTG382:ACTG382 是一项正在进行的开放 48 周试验,它在 57 名使用过 NRTI 的儿童患者中验证本品与 nelfinavir(20~30mg/kgTID)和 NRTIs 联合用药的药代动力学,抗病毒活性和安全性。患者的平均年龄为 8 岁(范围 3~16 岁),他们的 HIV-RNA 血浆水平的平均基线是 Log104.09(±0.69)拷贝/mL。本品的初始剂量为每天 600mg,可按个体大小调整,以达到 AUC 水平范围在 190~380mM ·h。在完成 48 周治疗的病人中,以血浆HIV-RNA&400拷贝为指标,血浆 HIV-RNA&400 拷贝/mL 的反应率为 60%(34/57)。平均 CD4 细胞计数从基线水平增加了 63 个/mm(见【儿童用药】)。[3]
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