药物辅料和小分子药物的高分子化药物辅料
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3秒自动关闭窗口中国抗埃博拉病毒药物jk-05与美国ZM... | 问答 | 问答 | 果壳网 科技有意思
中国抗埃博拉病毒药物jk-05与美国ZMapp作用机制差别在哪里？
据中国之声29日报道，军事医学科学院表示，该院微生物流行病研究所针对埃博拉病毒研制的药物“jk-05”近日通过总后勤部卫生部专家评审，获得军队特需药品批件。该药连同此前获批生产的埃博拉病毒检测试剂等成果一起，为中国防控埃博拉疫情提供了关键技术手段。“jk-05”是一种小分子化学药物，该药能够选择性地抑制埃博拉病毒的RNA聚合酶，从而达到抑制病毒复制的目的。研究表明，该药在细胞和动物水平感染试验中具有抗埃博拉病毒活性。专家特别强调，该药物虽已完成临床前研究，并在适用于广谱抗流感时完成了临床安全性评价，但对于埃博拉出血热治疗，目前仍仅限于紧急情况下使用。目前少数患者开始使用美国马普生物制药公司生产的试验性药物ZMapp，该药物用于两名美国感染埃博拉病毒医护人员，效果良好，此前仅在猴子身上试验过。马普生物制药公司先前宣布已将全部可用存货运往西非。同时，加拿大卫生部长同时也宣布，加拿大向世界卫生组织捐赠800至1000支试验性埃博拉疫苗。这种疫苗代号为VSV-EBOV，由加拿大公共卫生署的微生物实验室研发。虽然它还没有经过人类临床试验，但动物测试的效果非常理想。加拿大政府授权该实验室针对人类临床应用加强进一步研发，加拿大科学家已在西非埃博拉疫区建立了两个“移动实验室”。葛兰素史克抗埃博拉疫苗将启动临床试验据中国证券报28日报道，美国媒体援引知情人士消息称，美国国家过敏和传染性疾病研究所即将宣布，由葛兰素史克公司研发的抗埃博拉病毒疫苗将在数周内启动人类临床试验。葛兰素史克研发的埃博拉病毒疫苗中包含一个普通的被称为腺病毒的感冒病毒，该病毒携带两个埃博拉病毒的基因。动物测试显示，在细胞被腺病毒感染时，埃博拉基因会产生出无害的蛋白质，刺激免疫系统产生埃博拉抗体。葛兰素史克方面也已确认人类临床试验即将启动，但拒绝透露相关细节。 我想知道为何中国与西方的研发方向不一致呢？一个搞药物一个疫苗？还有就是标题提到的作用机制差别在哪里？
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植物分子生物学博士
二者实际上原理和化学本质是不同的。依照新闻的描述，jk-05是一种小分子药物，应该是依靠化合物筛选过程筛选出的化合物。筛选标准就是能够特异性的结合并抑制埃博拉病毒复制所必须的RNA聚合酶。而ZMapp本质上相当于是能识别埃博拉病毒的单克隆抗体。它本身来源就是埃博拉病毒免疫小鼠后产生的效应B细胞，只不过是将产生针对埃博拉病毒的B细胞中编码抗体蛋白的基因转入烟草后收获而来的。它的本质是单抗，即抗体蛋白。从机制上看，前者是直接抑制病毒的复制过程，而后者则是发挥一般抗体所具有的共沉淀、表面抗原决定簇封闭等抗病毒作用。
个人观点，更倾向于JK-05是此前针对流感病毒设计、筛选的药物。在实验中发现埃博拉病毒进行正常的生理活动所合成的RNA聚合酶与流感病毒同源度较高，靶点相似。因此具有一定的抑制活性。在目前的情况下，jk-05被推出作为紧急情况下的选择。毕竟很多伟大的中国医务人员正身处险境，帮助当地人民对抗疾病，急切需要祖国的药物研发体系为他们做些什么。美国等国研制的单抗类药物则是针对埃博拉病毒专门设计的，针对性更强。区别：化学治疗药物和单克隆抗体是不同专业的药物学家各自所为。前者是化学合成，筛选靶点不宜，制造成本低，但可能有效率并不很高，并且有一定的毒副作用；后者是生物制品，研发思路相对灵活，但前期制造成本更高，保存不便。吐槽：单抗类药物的研发上，我国相对发达国家比较落后。能力所限，如有谬误，轻拍，谢谢！
诊断、化药、抗体药都有了ps：关于楼上的吐槽，国内的研发，在各行各业，整体来说，我国都不如美国，但是也都各有亮点，不需妄自菲薄；此外，化药的疗效不如疫苗和抗体，特异性不足、副作用相对大是化药的硬伤。拭目以待吧
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&&&&&&抗病毒药物很多，但疗效都不理想，一般可考虑用些清热解毒的中药
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大分子药物正在飞速追赶小分子药物中……
图片：作者：邓欣贤，因为这是历史发展的其中一个阶段...首先我要将这个问题理一遍。为什么现代药物大多是小分子药物？大多是小分子药物的意思就是，还有小数是大分子药物...既然如此，我们来看看到底小分子药物有多少...首先引用一下别人的数据：【请原谅我不解释来源的权威性，不过我会尽量标注】我来解释一下这是啥。NME：n NBE：new biopharmaceutical entities.折线图中棕色代表每年的新化学实体（小分子药物）的数量；绿色代表每年新生物药物实体（大分子药物）的数量；红色是两者总和。从历史上看，从上世纪五十年代发现青霉素开始（伟大的发现），到 1982 年之前，所有你们人类嗑进去的药物都是小分子药物。而第一个大分子药物实在 82 年上市，但在此之前必然有十年的研发时间，也就是在 70 年代的时候就已经有肯定不止一个公司开始研发这类药物。考虑到 1952 年 5 月的时候 DNA 的双螺旋结构被发现(X-ray)，那生物学在此后的二三十年里确实是飞一般的发展了，要知道大分子药物的发现和改造是很困难的。为什么？单从结构的确定来看（就是要证明所做出来的东西就是想要的东西），我们以核磁技术为例：核磁技术在 1938 年被发明，他得到了 1944 年的诺奖。两年后 和 用这项技术来测定液体和固体的结构，1952 年他们得到了诺奖。现在我们用于确定小分子结构的手段往往就是核磁氢谱碳谱和 LCMS。而测量大分子结构手段需要更复杂，从核磁技术上来看，它被能应用到生物分子的测量中来可能需要比测量小分子有更高的精确度和灵敏度，这么说来，再晚几年才能做得到，而普及起来又要好几年。这么算算，在七几年就有公司开始做生物分子药物，确实是了不起的事情。如果这段历史我扯错了，还请指出...上面扯远了...回到这个折线图，虽然到了 2000 以后大分子药物数量貌似多起来，大有和小分子药物分庭抗礼之势，但从历史积累和当年上市个数来看，那是远远比不上的。从图上看出来，小分子药物的上市在 1996 年打了一针鸡血以后逐步回落到正常水平，每年上市药物数量已经趋向平稳。而实际上近十几年 FDA 每年批准上市的药物数量总归是在三十来个最多四十个左右。例如这是 2013 年的报告：。目前无论是小分子药物的研发或者是大分子药物的研发流程，基本上形成了较为规范的模式，详情请看。既然流程相对固定，那只要做生物药的公司越来越多投入越来越大，那生物药的发展也会在到达瓶颈之前得到高速的发展。虽然从这折线图里看到貌似看不到这种趋势。上面的倒数几句话还隐藏了我的另一个意图，那就是：小分子药物的发展到达了一个平台期（瓶颈），每年发展速度已经固定在一个区间，难以突破。这不单是体现在每年新药上市的个数浮动在某个区间，更要命的是，医药研发企业每年投入越发庞大，而成果却无什突破（单从个数来看）。不过从治疗疾病的种类来看，确实也是有进步的，我猜在某个时期，小分子药物的研发从技术手段、研发程序、指导思想、仪器设备等等乱七八糟的因素会累积起一个革命点，然后不从量而从质上有一个突破。此外孤儿病也在此次革命中得到关注和治疗。由于处在平台期，小分子药物被赶上或超越也就是时间问题，不过这并不是说小分子药物就没前途了，只不过说这类药物开始稳步前进，而不是加速前进。不过从总量上来讲，想超越小分子药物市场，too early man, too early...再来看看这个：在 09 年的时候，人们发现在研的药物种类比较。化学药物（小分子）占到 62%的样子，而剩下百分之三十五的都是大分子药物。这说明什么？大分子药物研发飞速增长呀...当然不是说小分子药物的研发总量就下降了，实际上是整个市场在扩大，而驱动力很多来自于大分子药物的增长...最后来看看这个趋势报告：从大公司的角度来讲，小分子药物的研发始终是重点，不过关注点一点一点的往生物药挪呀。真是妻不如妾呀，咳咳，我错了...而中型的公司对生物药的关注也慢慢增加，不过很缓慢，专心致志做化药呀...最后，那些以生物技术有限公司作为结尾的公司却是另外一番景象，他们的大部分精力都摆在生物药上，包括了抗体和各种用于治疗的蛋白质... 而我们在各种工业园里看到最多的医药企业除了五百强还有啥？没错，就是 *** 生物技术有限公司。虽然手头上没有确切数据，不过这些大中小型企业可真让生物药物的发展欣欣向荣呀...说到这里，让我想起来一个讲座：之前去安捷伦总部参观的时候，他们的副总（莱安娜？）给我们介绍了安捷伦的业务。其中说道现在生物药（大分子药物，各种蛋白，疫苗，单抗啥的）的发展越来越快。目前小分子药物的年销售是四五百亿美元（？不确定）而生物药只有百来亿？预测到 2020 年左右，小分子药物销售会达到六百亿的样子，而生物药会达到三百亿，而到了本世纪中期，2050 年左右，这两个分类将会持平，都会有六百亿的样子。当然这只是预测。所以说今后的几十年内，大分子药物的市场占有率会越来越高。后来我问了她一个问题，问她会不会觉得化学药会消失，因为生物药发展的如此迅猛。她说：她觉得不会，因为至少一些需要长期服药的药物大概不会都是大分子药物，毕竟口服问题还没解决，所以不会消失... 我对这种观点深以为然，因为我就是搞化学药物的...最后的猜测：如果有谁可以搞出一套通用的能解决大分子药物口服问题的方法，相信他离诺奖也不远了，并且日本人已经做出来可以口服的丙肝疫苗了，至少在老鼠身上试验是成功的，真期待呀... 对于化学药物来说，他们应该不会消失，而是继续蓬勃发展，市场还是广阔的...创新总在小公司啊，虽然领导潮流的是五百强们...知友 @黄石 君在评论里说 Sovaldi 能彻底消除丙肝...我震惊了一下，随即想：有可能么...于是乎找了一点 Sovaldi 的资料。传送门： SOVALDI is a hepatitis C virus (HCV) nucleotide analog NS5B polymerase inhibitor indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) infection as a component of a combination antiviral treatment regimen.上图是 Sovaldi 的使用方式...看起来对于 4 型丙肝都是有效的，并且联合用药三到六个月的治疗周期其实对于丙肝病人来讲也还好，不错不错...干扰素和利巴韦林么，果断的黄金组合么...此外，这个药确实牛逼啊，能治愈服用药物的 90%的病人，可谓药到病除呀...如此像仙丹灵药的东西，我想不会如此完美吧...怀着黑心，我果断调查了 Sovaldi 的价格...嗯，仙丹果然要有仙丹价呀，重磅炸弹呀炸弹...这药物一天一片，一片$1000... 请注意前面那个货币符号，不是软妹币，而是$$$...一天 1000，十天 10000，一月 30000，三月 90000，半年 180000... 这可是美刀...治疗一月可买宝马，治疗半年即换豪车...如果是软妹币的话，治疗三月五十几万还不算税！嗯，这个药物的疗效真心好...唉，这个药物的价格真心高...坐等专利过期...
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来源：医药经济报
作者：生物谷
2010年度获批的小分子药物盘点
1、安进：Prolia和Xgeva （denosumab）
安进的denosumab（一种皮下RANK配体抑制剂）应该说是2010年最成功的生物制品。该药有两个不同的适应症均获得批准。2010年6月，人单克隆抗体被批准为在罹患骨折高风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗，商品名为Prolia。11月，该药又被批准用于骨伤预防，包括骨折、脊髓压迫、遭遇骨转移的癌症患者严重的骨痛，商品名称为Xgeva。
该药在RANK配体途径中起作用，由安进在1990年代中期首次发现。该通路在破骨细胞和成骨细胞的调节中扮演了重要的角色。破骨细胞分泌一种能分解骨头的酶，并产生一个吸收坑。之后，成骨细胞注入新的骨基质，最终矿化。
RANK是一种在破骨细胞和破骨细胞的祖细胞表面发现的受体。RANK配体在成骨细胞和其他细胞上表达。高水平的RANK配体驱动骨吸收。denosumab与RANK配体相结合，防止到达RANK并且驱使骨吸收。最终，这种刺激促成了骨形成并且远离吸收，这也说明了其在骨质疏松症中的活性。
据安进的报告，高达75%的晚期或前列腺癌个体会发展骨转移，其中50~75％会出现严重的骨损伤。
目前，预防骨损伤药物市场领导者是公司的Zometa（唑来膦酸）。这种药物抑制骨吸收破骨细胞中的3-羟基-3-甲基-辅酶A（HMG - CoA）还原酶路径中的法尼基二磷酸合酶，从而导致细胞失活以及骨吸收抑制。它被批准用于实体瘤和多发性骨髓瘤患者，但Xgeva仅限于实体肿瘤的治疗。安进预计Prolia和Xgeva批准5年内，在美国、欧洲、日本及其他市场的销售额最高将达50亿美元。
2、Dendreon公司：Provenge (sipuleucel-T)
2010年4月，Dendreon公司的Provenge(sipuleucel-T)被批准用于无症状或轻度症状转移、难治性前列腺癌的治疗。这是一种免疫治疗，患者的白血细胞被收集，并被重组融合蛋白PA2024激活，其中的前列腺抗原-前列腺酸性磷酸酶与免疫细胞激活剂粒细胞巨噬细胞集落刺激因子相融合。
2007年，Provenge首次进入FDA的视线，当时一个顾问委员会建议批准。FDA要求提供更多的数据显示存活利益，安进在2009年的美国泌尿协会上提供了该证据。研究表明，使用Provenge治疗患者延长了4.1个月平均寿命，与安慰剂相比，3年生存率增加了38％。
使用Provenge一个疗程3次治疗需要9.3万美元，这一数额颇高。美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）还未决定是否将其纳入医保。如CMS批准报销，Provenge每年的销售额可高达20亿美元。
3、基因泰克：Actemra （tocilizumab）
基因泰克公司的Actemra去年1月份获批用于治疗严重的类风湿关节炎，该药是首个批准的白细胞介素（IL）-6抑制剂。该药已在日本、澳大利亚和欧洲获得批准，商品名为RoActemra。
FDA批准人源抗IL-6受体单克隆抗体用于对TNF-α抑制剂没有反应的个体，如布鲁塞尔UCB公司的Cimzia(certolizumab pegol，赛妥珠单抗)，和安进的Enbrel（依那西普），的Humira（阿达木单抗），Centocor Ortho生技公司的Remicade（英利昔单抗）和Simponi（golimumab）。
类风湿关节炎的发病原因尚不完全清楚，但许多研究人员认为，它与IL-6的生产过剩有关，IL-6能调节免疫反应、炎症反应和骨代谢。正在开发IL-6或其它受体抑制剂的公司包括百时美施贵宝、/ MedImmune公司以及赛诺菲安万特。
4、Savient药厂：Krystexxa （pegloticase）
另一个具有里程碑意义的批准是新泽西州东布伦瑞克的Savient药厂的Krystexxa――一种治疗痛风的新药物。聚乙二醇（PEG）修饰尿酸代谢尿酸，积聚成针状造成关节或软组织肿胀、疼痛、僵硬、红肿热和结晶。传统药物，包括黄嘌呤氧化酶抑制剂Zyloprim（别嘌呤醇）和Uloric（febuxostat）能降低血液中的尿酸水平。Krystexxa的临床治疗结果表明，能减少关节和软组织种的血尿酸水平和沉积。
直到最近，在治疗痛风药物推出了40多年之后，才有新药物出现。Krystexxa是继武田药厂的Uloric（日本大阪）之后第2只新的治疗药物，Uloric于2009年获得批准。
2009年8月，Krystexxa成为FDA少有的“受害者”之一。彼时，当局忽视了一个咨询小组以14：1的投票决议批准该药物的建议。相反，FDA拒绝Krystexxa的理由是：公司在其临床试验之后，改变了药物的生产过程。Savient在2010年重新提出了生物许可申请。
安全问题依然存在，高达25％的临床试验受试者经历了对药物的严重过敏反应。医生建议管理皮质类固醇和抗组织胺，尽量减少这些反应。该药物被批准进入REMS（安全风险与降低计划）方案。
5、赛诺菲安万特：Ruconest （conestat α）
2010年10月，总部位于巴黎的赛诺菲安万特的Ruconest成为第一只获得欧洲药品管理局(EMA)批准的转基因兔单克隆抗体药物。
Ruconest是一种人C1酯酶抑制蛋白（C1INH）的重组体，被批准用于遗传性血管水肿（栓塞，HAE）的治疗，栓塞具有在皮肤、肠道、口腔和咽喉肿胀急性发作的特点。C1INH调节几个炎症途径。蛋白质的缺乏导致补体系统和其他途径的过度激活，而这反过来又导致血管性水肿。栓塞患者携带突变的基因编码C1INH，从而导致缺乏。
这是继羊奶生产的重组抗凝血酶-α药物Atryn批准之后的第2只生产的药物。马萨诸塞州弗雷明汉的GTC生物疗法公司在2006年获得EMA批准，2009年获得FDA批准。
6、塞拉公司：Vpriv （velaglucerase α）
虽然不是一只新型药物，英国贝辛斯托克的塞拉制药公司（Shire）生产的重组人葡萄糖苷脂酶Vpriv，与其竞争对手健赞生产的Cerezyme（伊米苷酶，imiglucerase）具有不同作用的机制。葡萄糖苷脂酶是一种高雪氏症患者的酶替代疗法，由于患者体内无法产生这种酶，导致其各个器官出现脂质沉积。Vpriv是由TKT公司（现为塞拉制药公司的一部分）研发的一种基因激活技术产生的，该技术经历了几十年的诉讼。安进和健赞是重组人蛋白的生产者，他们试图自诩自己拥有“在人类细胞系制造人类蛋白质”的。
2010年，Vpriv获得了EMA 和FDA的认可，这对高雪氏症患者来说是备受鼓舞的事，由于制造问题，健赞供应的量很有限。
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